越婢加半夏湯聯合西醫常規治療對慢性阻塞性肺疾病急性加重痰熱郁肺證患者血清氨基酸代謝譜的影響※

潘媛媛 唐志宇 王德群 何轉為

(1.重慶醫科大學中醫藥學院2019級碩士研究生，重慶 400161；2.重慶醫科大學附屬永川中醫院肺病科，重慶 402160)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種由吸煙、遺傳、空氣污染、職業暴露等多因素共同作用所引起的以慢性咳嗽、咯痰、呼吸困難為主要癥狀的呼吸系統疾病[1]。患者多因細菌或病毒感染致COPD急性加重(AECOPD)，隨著病情惡化可能會出現營養不良、細菌性肺炎、呼吸衰竭,重則導致死亡[2]，現已成為我國第三大死亡原因[3]。多數COPD患者為高齡，病情復雜，并常合并多種疾病,治療時常難以兼顧[4]。中醫藥治療COPD具有協同、整體調節的特點，兼具提高療效、改善癥狀、副作用少、改善肺通氣功能等諸多優勢[5]，但相關作用機制研究尚少。代謝組學是對生物體內所有代謝物進行定量分析，擁有整體性、動態性的特征，被廣泛運用于中醫藥現代化研究中，可較全面闡釋復方對機體產生的影響。2020年10月至2021年4月，我們采用越婢加半夏湯聯合西醫常規治療AECOPD痰熱郁肺證患者20例，并與單純西醫常規治療20例對照，基于代謝組學觀察對患者血清氨基酸代謝水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部40例均為重慶醫科大學附屬永川中醫院肺病科AECOPD痰熱郁肺證住院患者，采用簡單隨機法分為2組。治療組20例，男17例，女3例；年齡50～78歲，平均(66.35±7.53)歲；病程5～35年，平均(13.45±8.48)年；其中吸煙者13例，有粉塵接觸史者5例。對照組20例，男14例，女6例；年齡55～80歲，平均(70.90±7.28)歲；病程2～30年，平均(13.90±9.24)年；其中吸煙者10例，有粉塵接觸史者5例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版)》中AECOPD的診斷標準[6]。中醫診斷參照《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準(2011版)》中痰熱郁肺證的診斷標準[7]。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫診斷標準；年齡46～80歲，肺功能Ⅱ～Ⅲ級；患者自愿參加本研究并簽署知情同意書，經過重慶醫科大學附屬永川區中醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2.3 排除標準 合并其他導致嚴重氣流阻塞的肺部疾病者,如間質性肺炎、肺癌等；合并有嚴重心、腦、肝、腎疾病或精神病患者；合并糖尿病、痛風、高脂血癥等代謝性疾病者；長期使用免疫抑制劑或其他影響機體代謝的藥物者；過敏體質者；處于妊娠期、哺乳期或準備妊娠者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。①注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20143136)40 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日2次；②氨茶堿注射液(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41022266)0.25 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日2次；③羧甲司坦口服溶液(北京城濟制藥股份有限公司，國藥準字H20044967)10 mL，每日3次口服；④沙美特羅替卡松粉吸入劑(葛蘭素史克集團，國藥準字H20150325)1吸，每日2次；⑤輔以吸氧、補液、抗感染及支持治療等。

1.3.2 治療組 在對照組的基礎上聯合越婢加半夏湯治療。藥物組成：麻黃9 g，生石膏30 g，法半夏15 g，生姜9 g，大棗12 g，生甘草6 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、中、晚3次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療7 d后統計療效。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后中醫癥狀積分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中相關內容擬定評分標準，主要癥狀包括咳嗽、咯痰、胸部滿悶、氣短呼吸困難，按無、輕度、中度、重度依次評分為0、3、6、9分；次要癥狀包括身熱煩躁、咯痰黃稠、口渴欲飲、溲黃便干，按無、輕度、中度、重度依次評分為0、1、2、3分。②比較2組治療前后生活質量變化情況，分別采用COPD評估測試評分(CAT)[6]及改良英國醫學研究學會呼吸困難問卷(mMRC)[6]評分進行評價。③比較2組治療前后血清氨基酸代謝水平變化情況，包括L-組氨酸、L-精氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-賴氨酸、L-胱氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、纈氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸及L-色氨酸，共18種。④安全性監測，觀察2組治療期間不良反應及心、肝、腎功能變化情況，并隨訪10個月比較再入院情況。

1.5 療效標準 根據患者中醫癥狀積分變化情況擬定療效標準[8]。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫癥狀積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫癥狀積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，中醫癥狀積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫癥狀積分減少<30%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率95%(19/20)，對照組總有效率85%(17/20)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫癥狀積分變化比較 與本組治療前比較，2組治療后咳嗽、咯痰、胸部滿悶、氣短呼吸困難、身熱煩躁、咯痰黃稠、口渴欲飲及溲黃便干積分均降低(P<0.05)，且治療組治療后胸部滿悶、口渴欲飲、溲黃便干積分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫癥狀積分變化比較 分，

2.3 2組治療前后CAT評分及mMRC評分比較 與本組治療前比較，2組治療后CAT評分及mMRC評分均降低(P<0.05)，但2組治療后組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后CAT評分及mMRC評分比較 分，

2.4 2組治療前后血清氨基酸代謝水平比較 與本組治療前比較，治療組治療后L-組氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-賴氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平均升高(P<0.05)，對照組甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-賴氨酸及L-胱氨酸水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后L-絲氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清氨基酸代謝水平比較

2.5 安全性監測 2組治療期間均無明顯不良反應發生，心、肝、腎功能均無明顯變化。治療組10個月再入院人均次數0.85次/人，對照組10個月再入院人均次數1.15次/人，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

COPD屬于一類慢性消耗性疾病，患者咳、痰、喘等氣流受限的癥狀會不同程度影響進食，故患者常會伴有營養不良的情況[9]，尤其是AECOPD患者出現的幾率更高。營養不良會使呼吸肌的功能及結構受到影響，呼吸阻力增加，呼吸效率及換氣能力下降，易引起呼吸肌疲勞，從而易致患者出現呼吸衰竭。另外，營養不良可以導致患者免疫和防御能力減弱，致使肺部感染的發生率增加，感染后機體產生應激反應，又可加速機體各種營養物質的迅速消耗，形成惡性循環，最終導致患者死亡率升高[10]。

COPD屬中醫學“肺脹”范疇，痰熱郁肺證是AECOPD常見證型之一。中醫學認為，COPD發生主要是因為久病肺虛，痰瘀潴留，導致肺主呼吸功能錯亂，氣壅于胸，滯留于肺，痰瘀阻結肺管氣道，導致肺體脹滿，張縮無力，不能斂降而成肺脹，每因復感風熱可誘使病情急性發作或加劇。故治療應以清肺化痰、解郁降氣、止咳平喘為原則。我們采用越婢加半夏湯治療，方中麻黃宣肺平喘，發汗解表；生石膏泄熱除煩止咳，與麻黃相配，寒溫并用，石膏能制約麻黃溫燥之性，使其平喘而不致大汗出，祛散肺中壅滯之邪，清瀉肺中郁結之火；生姜化痰止咳；法半夏化痰止嘔，消痞散結，與生姜配伍，散飲降逆，除胸中痰飲；大棗、甘草安中補脾，固護中焦。諸藥合用，使肺熱得清，痰熱得化，肺氣得降，則咳嗽、咯痰、氣喘諸證自除。現代藥理學研究表明，麻黃具有解熱發汗、鎮咳平喘、抗氧化、抗炎抗菌、調節免疫等多重藥理作用[11]；石膏具有解熱、解痙、中和胃酸的作用[12]；生姜作為藥食同源之品，其有效成分姜酮、姜烯酮對呼吸和血管運動中樞有興奮作用，能促進血液循環[13]；半夏具有鎮咳平喘、調節免疫、減壓等藥理作用[14]；大棗同為藥食兼用之品，具有提高機體免疫、調節代謝、改善腸道功能等作用[15]；甘草具有抗炎、抑菌、化痰平喘、抗自由基、調節免疫等多項作用[16]。

近年來，代謝組學作為繼基因組學和蛋白質組學之后發展起來的新興的組學技術，已成為疾病篩查、藥物作用機制探究等領域的主要工具，廣泛應用于多種呼吸系統疾病的研究中。氨基酸代謝屬于整個代謝組學中重要板塊之一，氨基酸可用于合成各種酶、抗原、抗體等蛋白質類物質，從而調控機體各種通路、補充營養及提高免疫功能。目前COPD公認的三大發病機制包括炎性反應、氧化應激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡，而有研究發現氨基酸水平與COPD患者體內營養狀況、炎性反應及氧化應激相關[17]。本研究結果顯示，與本組治療前比較，治療組治療后L-組氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-賴氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平均升高(P<0.05)，對照組甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-賴氨酸及L-胱氨酸水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后L-絲氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平高于對照組(P<0.05)。綜合分析發現，2組治療后甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸及L-賴氨酸水平均顯著升高，提示這可能與促進AECOPD病情好轉有關。炎癥細胞活性與肺部炎癥的發生、發展過程有著十分緊密的聯系，其通過釋放白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等多種炎癥因子加速COPD進程。甘氨酸作為體內最簡單的氨基酸之一，可以抑制炎癥細胞活性，起到保護肺臟的作用，其主要通過抑制TNF、IL-1產生，促進抗炎因子IL-10生成，減少氧自由基生成的方式來發揮功效。蘇氨酸作為人體必需氨基酸，其本身是一種免疫刺激劑，能夠促進胸腺的生長及抗體的合成[18]，從而提高細胞免疫防御功能。同時，蘇氨酸與甘氨酸能夠互相轉換，發揮抗炎作用。丙氨酸通過參與“葡萄糖—丙氨酸循環”過程，發揮調節血糖的生理功能，丙氨酸含量增高，葡萄糖水平隨之升高，進而提高了機體能量代謝。賴氨酸能提高人體對谷類蛋白質的吸收，促進體內蛋白質合成，增加機體多種免疫細胞、抗體合成，進而改善免疫功能[19]。另外本研究結果還顯示，與治療前比較治療組聯合越婢加半夏湯治療后還可顯著提高L-組氨酸、L-絲氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平，說明加用越婢加半夏湯后可以綜合調理患者營養不良情況。2組治療后組間比較，治療組L-絲氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平顯著高于對照組(P<0.05)，推測這可能也與治療組聯合越婢加半夏湯治療存在關聯。AECOPD患者大多伴有缺氧與二氧化碳潴留，有研究發現色氨酸代謝通路主要參與慢性低氧時的氨基酸代謝，色氨酸水平升高可以有效減輕機體感染情況并改善肺通氣功能[20]。AECOPD患者長期經受病痛折磨，可能會合并焦慮、抑郁、認知障礙等多種心理疾患，色氨酸和酪氨酸均與神經遞質合成有關，色氨酸是5-羥色胺(5-HT)的生物前體，酪氨酸是形成兒茶酚胺的原料來源，這兩種神經遞質均能提高神經興奮性，提供能量供應，有效減輕患者焦慮，當酪氨酸和色氨酸協同作用時，還能夠升高人體能量水平[21]。有研究發現，絲氨酸在機體中發揮著免疫調節作用，可以誘導骨髓T淋巴細胞前體細胞向成熟T淋巴細胞的分化和發育，提高機體免疫力[22]。另外本研究結果也顯示，2組治療后中醫癥狀評分、CAT評分及mMRC評分較治療前均降低(P<0.05)，且治療組治療后中醫癥狀評分低于對照組(P<0.05)。由此推測，越婢加半夏湯可通過調節氨基酸代謝水平，發揮抗炎、抗氧化、提高機體免疫力、增加能量等多種途徑而起到改善患者中醫癥狀、提高生活質量的作用，其中與調節L-絲氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸的代謝作用更為密切。

綜上所述，越婢加半夏湯聯合西醫常規治療AECOPD痰熱郁肺證臨床療效確切，可有效改善患者中醫癥狀，提高生活質量，延緩疾病進程，安全可靠，其作用機制可能與調節機體多種氨基酸代謝水平有關。