中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌臨床文獻(xiàn)回顧性分析※

姜家康 王景春 姜慶輝 周云波 鄒香妮 遲文成△

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2020級碩士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)2020年我國肺癌發(fā)病人數(shù)81.6萬，死亡人數(shù)71.5萬，均位列各種惡性腫瘤的第一位[1]。非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌是肺癌常見的分型標(biāo)準(zhǔn)，其中非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率最高，約占原發(fā)性肺癌的85%[2],并且非小細(xì)胞肺癌晚期生存率低，5年生存率不足5%[3]。目前早期手術(shù)配合放療、化療、靶向治療等治療措施是治療早期非小細(xì)胞肺癌主要手段，但是80%非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[4]，并且放療、化療等治療手段會(huì)引發(fā)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、免疫能力下降等多種不良反應(yīng)。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌的臨床報(bào)道不斷增加，為了解中醫(yī)藥治療的相關(guān)情況，我們對2015年1月至2021年9月中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 以“非小細(xì)胞肺癌”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)結(jié)合治療”“臨床療效”為主題詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)進(jìn)行檢索，以“Non-small cell lung cancer”“traditional Chinese medicine”“Herb”為關(guān)鍵詞，在PubMed、Cochrane Library檢索，檢索時(shí)間選擇2015年1月至2021年9月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中西醫(yī)結(jié)合療法治療非小細(xì)胞肺癌且以中藥治療為主的臨床療效觀察；②單用經(jīng)方、驗(yàn)方或院內(nèi)中藥自制劑治療非小細(xì)胞肺癌的療效觀察或臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)；③中醫(yī)辨證治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究類文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；②未使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評估療效或可信度較低的文獻(xiàn)；③研究項(xiàng)目及對象相同或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅保留可信度最高的一篇；④不是以治療非小細(xì)胞肺癌為主要目的或中醫(yī)藥不是作為主要治療手段的文獻(xiàn)；⑤沒有具體處方用藥的文獻(xiàn)；⑥個(gè)案研究報(bào)道類文獻(xiàn)。

1.3 研究方法 采用 Microsoft Office Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫，將符合條件文獻(xiàn)中患者的樣本量、年齡、性別、療程、病情分布、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分組原則、治療原則、辨證分型、試驗(yàn)用藥、療效評估等方面的相關(guān)研究數(shù)據(jù)錄入Excel表格，并進(jìn)行整理分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)分別得到文獻(xiàn)184、25、43篇，而PubMed和Cochrane Library未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，共計(jì)252篇。再以文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)47篇，最后共納入文獻(xiàn)205篇。

2.2 205篇文獻(xiàn)一般資料情況 205篇文獻(xiàn)共納入總樣本量16 603例，單篇文獻(xiàn)樣本量在30～200例之間，多數(shù)單篇文獻(xiàn)的樣本含量分布在51～90例之間，共計(jì)133篇，占總數(shù)的64.8%，其中51～70例之間最多，共78篇(38.0%)，71～90例之間次之，共55篇(26.8%)，其次30～50例21篇(10.2%)、91～110例20篇(9.7%)、111～130例17篇(8.3%)、131～200例14篇(6.8%)。201篇文獻(xiàn)提及性別分布，其中男9746例，女6647例，4篇文獻(xiàn)未提及樣本性別分布，共計(jì)210例。納入患者的年齡范圍為18～87周歲，中位年齡59周歲。療程從10～90 d，中位療程34 d。138篇文獻(xiàn)涉及非小細(xì)胞肺癌具體分型，樣本量為11 707例，腺癌數(shù)量最多，共6062例(51.8%)，鱗癌次之，共4648例(39.7%)，腺鱗癌567例(4.8%)，大細(xì)胞癌最少，共430例(3.7%)。192篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)序號的產(chǎn)生方法，如抽簽法、隨機(jī)數(shù)字表法等，其余13篇文獻(xiàn)只是標(biāo)明了“對照組”，卻并未提到“隨機(jī)”兩字。205篇文獻(xiàn)中均采用了聯(lián)合治療研究，其中中藥聯(lián)合化療最多，共168篇(82.0%)，其次是中藥聯(lián)合靶向治療22篇(10.7%)、中藥聯(lián)合放療8篇(3.9%)、中藥配合其他療法7篇(3.4%)。

2.3 205篇文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評價(jià)情況 205篇文獻(xiàn)均按照診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格納入，其中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)多參考《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南》制定，分期標(biāo)準(zhǔn)為國際肺癌研究協(xié)會(huì)第七版或第八版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)多參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》。205篇文獻(xiàn)中均列出了療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中按照實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)共152篇(臨床療效以完全緩解+部分緩解計(jì)算)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》擬定中醫(yī)臨床療效標(biāo)準(zhǔn)共36篇(臨床療效以顯效+有效計(jì)算)，兩種評價(jià)方法均采用共17篇，結(jié)果顯示臨床有效率大于50%共110篇，占53.7%，其中≥90%共10篇(4.9%)、80%～90%共16篇(7.8%)等。205篇文獻(xiàn)臨床有效率統(tǒng)計(jì)情況見表1。

表1 205篇文獻(xiàn)臨床有效率統(tǒng)計(jì)情況

2.4 205篇文獻(xiàn)辨證分型情況 205篇文獻(xiàn)中共有120篇文獻(xiàn)進(jìn)行了辨證分型方面的報(bào)道，共涉及證型16種，出現(xiàn)總頻次176次。氣陰兩虛證出現(xiàn)頻次最多，共61次，占總數(shù)的34.7%；肺脾氣虛證次之，共19次，占總數(shù)的10.8%；再就是痰熱郁肺證，共12次，占總數(shù)的6.8%。120篇文獻(xiàn)辨證分型情況見表2。

表2 120篇文獻(xiàn)辨證分型情況

2.5 205篇文獻(xiàn)中藥用藥情況分析

2.5.1 單味藥 205篇文獻(xiàn)中共出現(xiàn)208味中藥，累計(jì)用藥頻次2390次(單味藥在同一篇文獻(xiàn)的2種或2種以上證型中同時(shí)出現(xiàn)時(shí)只計(jì)算1次)。208味中藥中黃芪的出現(xiàn)頻次最高，共129次，約占用藥總頻次的5.4%，其次是甘草，共127次，占用藥總頻次的5.3%；用藥頻率超過1%的其他藥物依次為白術(shù)、茯苓、麥冬、黨參、沙參、陳皮、白花蛇舌草、貝母、半夏、當(dāng)歸、半枝蓮、太子參、生地黃、桔梗、薏苡仁、杏仁、山慈菇、瓜蔞、熟地黃、玉竹、石見穿，共23味，總頻率為57.1%。使用頻次在10次以上的中藥共有62味，占所用藥物的29.8%，這62味中藥的累積使用頻次共2003次，占用藥總頻次的83.8%。208味中藥出現(xiàn)頻次10次以上的中藥由高到低排序見表3。

表3 208味中藥出現(xiàn)頻次10次以上的中藥由高到低排序

2.5.2 單味藥歸類分析 將208味中藥以2012年版《中藥學(xué)》教材和2020版《中華人民共和國藥典》作為標(biāo)準(zhǔn)，略去未記錄的24味中藥(累計(jì)頻次86次)，對剩余184味中藥(累計(jì)頻次2304次)進(jìn)行歸類分析，經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)這些中藥共涉及補(bǔ)氣藥、滋陰藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陽藥、清熱解毒藥、理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥、解表藥、止血藥等。味數(shù)方面以補(bǔ)氣藥、滋陰藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陽藥組成的補(bǔ)虛藥味數(shù)最多，合計(jì)39味，占藥味的21.2%，其次是清熱解毒藥38味(20.7%)、化痰止咳平喘藥27味(14.7%)、活血化瘀藥21味(11.4%)等。用藥頻次方面，補(bǔ)虛藥的用藥頻次最多，共1026次，占總頻次44.5%，其中補(bǔ)氣藥的應(yīng)用最頻繁，共557次(24.2%)，其次是滋陰藥327次(14.2%)，這從客觀上證明了氣虛、陰虛為非小細(xì)胞肺癌最常見類型，也與辨證分型中氣陰兩虛證、肺脾氣虛證分布多相一致，清熱解毒藥、化痰止咳平喘藥出現(xiàn)頻次分別為318次(13.8%)、335次(14.5%)，也與痰熱郁肺證、痰濕蘊(yùn)肺證常見相一致。184味中藥歸類分析見表4。

表4 184味中藥歸類分析

2.5.3 中藥復(fù)方 205篇文獻(xiàn)中明確中藥復(fù)方組成特點(diǎn)和功效主治的共129篇，其中使用經(jīng)典方加減共37篇，自擬方加減共92篇。37篇經(jīng)典方加減文獻(xiàn)中使用頻次最高的為六君子湯加減，共15篇，占11.6%，其次為沙參麥冬湯加減11篇(8.5%)、補(bǔ)中益氣湯加減5篇(3.9%)、百合固金湯加減3篇(2.3%)等。92篇自擬方加減文獻(xiàn)中，根據(jù)功效主治不同可分為自擬益氣養(yǎng)陰方、自擬活血化瘀方、自擬健脾益肺方、自擬溫陽補(bǔ)腎方、自擬清熱解毒方5類，其中自擬益氣養(yǎng)陰方使用頻次最高，共33篇，占25.6%，其次為自擬健脾益肺方21篇(16.3%)、自擬清熱解毒方19篇(14.7%)等。129篇文獻(xiàn)中中藥復(fù)方使用情況分析見表5。

表5 129篇文獻(xiàn)中中藥復(fù)方使用情況分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)中并無“非小細(xì)胞肺癌”一名，但根據(jù)典型癥狀認(rèn)為“肺積”“息賁”“痞癖”等與其最為接近。《醫(yī)宗必讀》指出：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之。”《內(nèi)經(jīng)》中也提出“正氣存內(nèi)，邪不可干”而“邪之所湊，其氣必虛”。所以肺癌發(fā)病的首要原因是正氣虛弱。由于正氣虛弱，御外能力減弱，外界“毒邪”由口鼻而入，侵犯肺臟，肺主宣肅，邪滯胸肺,肺臟受損，肺氣宣降失司,氣機(jī)不利,血液、津液運(yùn)行不暢，瘀阻絡(luò)脈,聚液為痰,痰瘀膠著,日久形成肺積。痰瘀之邪進(jìn)一步阻滯氣血津液的正常運(yùn)行，人體失于濡養(yǎng)，正氣越發(fā)虛弱[5]。蘇婉等[6]通過查閱中醫(yī)歷代典籍，指出肺癌的病因病機(jī)為“正氣虛損，臟腑失調(diào)”“外邪浸淫,邪毒積蘊(yùn)”“痰濕內(nèi)聚,痰瘀毒結(jié)”。

西醫(yī)保守治療非小細(xì)胞肺癌主要以放療、化療、靶向治療等為主，但這些治療措施也均可對人體造成損傷。放療是通過放射線照射癌組織，破壞癌細(xì)胞DNA，以達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。放射線在中醫(yī)學(xué)中可歸為火毒之邪[7]，火邪耗傷人體氣血陰陽，且放療中癌組織周圍的正常組織也會(huì)被破壞。劉舒暢[8]觀察肺癌患者放療前后中醫(yī)證素變化情況，結(jié)果顯示放療前證型以痰濕、氣虛為主，而放療后氣陰兩虛、熱毒邪盛更為顯著。化療和靶向治療都是通過藥物作用抑制癌細(xì)胞的增殖，同樣會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、免疫損傷等副作用[9]。所以非小細(xì)胞肺癌患者中晚期常見證型多為氣陰兩虛型、肺脾氣虛型等虛證，這也與本研究得出的結(jié)論相符。

中醫(yī)在治療非小細(xì)胞肺癌過程中尤其注重顧護(hù)人體正氣，治療時(shí)多以扶正為主，配合清熱化痰解毒之品，在提高臨床療效的同時(shí)，還可以減輕西醫(yī)治療不良反應(yīng)的發(fā)生[10-11]。本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥觀察組臨床有效率與對照組相比具有明顯優(yōu)勢，且相比于單純西醫(yī)治療，不良反應(yīng)發(fā)生率低、癥狀輕、恢復(fù)快，證明了中西醫(yī)結(jié)合治療可以顯著改善患者不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。

中藥根據(jù)其四氣五味、主治歸經(jīng)的不同，可入不同臟腑，滋養(yǎng)氣血陰陽，以達(dá)到正氣勝邪的目的。本研究結(jié)果顯示，黃芪、甘草、白術(shù)、茯苓、麥冬等益氣養(yǎng)陰的補(bǔ)虛藥應(yīng)用最廣，以助人體正氣，并配以白花蛇舌草、半枝蓮、陳皮、半夏等清熱解毒、化痰止咳平喘之品，化熱毒，祛痰濕，標(biāo)本兼顧。在中藥復(fù)方方面，以2016版李冀主編的《方劑學(xué)》為標(biāo)準(zhǔn)，六君子湯[12]和補(bǔ)中益氣湯[13]均為益氣劑，沙參麥冬湯[14]和百合固金湯[15]均為養(yǎng)陰潤燥劑，再結(jié)合自擬方中自擬益氣養(yǎng)陰方使用頻次最高，這也與我們證型分析中氣陰兩虛證占比最高、藥物統(tǒng)計(jì)中補(bǔ)氣藥和滋陰藥頻次最高相符。

中藥藥理學(xué)研究的發(fā)展也為中醫(yī)藥對肺癌的治療作用提供了客觀依據(jù)[16]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大部分益氣養(yǎng)陰的扶正類中藥均有不同程度的抗腫瘤作用。如黃芪中黃芪多糖對人肺癌細(xì)胞A549和NCI-H358顯示出顯著的抗腫瘤活性，可以下調(diào)p65和p50的表達(dá)，以降低核因子κB(NF-κB)的轉(zhuǎn)錄活性[17]；甘草查爾酮B可以抑制表皮生長因子受體(EGFR)和間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(MET)蛋白激酶的活性，減弱表皮生長因子受體3(ErbB3)和蛋白激酶B(Akt)的活化，并阻滯細(xì)胞周期G2/M期和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡[18]；白術(shù)多糖不僅能夠增強(qiáng)肺癌模型大鼠機(jī)體的免疫功能,還能抑制癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[19]；黨參中的一種果膠多糖CPP1b與甲氨蝶呤(MTX)協(xié)同對人肺腺癌A549細(xì)胞有更明顯的抑制作用，發(fā)揮減毒增效協(xié)同功效[20]；北沙參中北沙參多糖(PGL)通過抑制人肺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞的遷移和增殖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并誘導(dǎo)A549細(xì)胞周期阻滯，顯著降低A549增殖時(shí)間,且具有劑量依賴性。PGL還可以下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)[21]；此外清熱解毒藥半枝蓮[22]、白花蛇舌草[23]中有效成分也均被證實(shí)有很好的抗腫瘤功效。王寅宇等[24]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究六君子湯治療非小細(xì)胞肺癌相關(guān)靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)六君子湯可能通過多通路、多靶點(diǎn)治療非小細(xì)胞肺癌。隋雨桐等[25]研究探討芪杉方對肺癌A549細(xì)胞人磷脂酰肌醇三羥基激酶(PI3K)/Akt信號通路的影響，結(jié)果顯示芪杉方能夠抑制A549細(xì)胞增殖，通過激活胱天蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-9、Akt、mTOR相關(guān)凋亡通路，誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡。

通過中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌文獻(xiàn)的整理分析，促進(jìn)了中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的融合發(fā)展，為中醫(yī)學(xué)注入了新的理論基礎(chǔ)，為中醫(yī)藥事業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展提供了強(qiáng)健推動(dòng)力。在之后的學(xué)習(xí)和研究中，研究者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合療法的認(rèn)識(shí)，以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)及循證醫(yī)學(xué)的研究方法，開展對非小細(xì)胞肺癌治療的規(guī)范化、科學(xué)化及多中心、大樣本、前瞻性研究，對行之有效的藥物或復(fù)方進(jìn)行科學(xué)的現(xiàn)代藥理學(xué)研究，以為中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌積累臨床經(jīng)驗(yàn)及提供客觀依據(jù)。