二仙湯治療圍絕經期高血壓有效性與安全性的Meta分析※

黃丹妮 朱林平 趙 美

(1.天津中醫藥大學2020級碩士研究生，天津 300193；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院心內科，天津 300250)

高血壓是心腦血管疾病的主要危險因素之一[1]，《中國心血管病報告2018》顯示我國約有2.7億高血壓患者[2]，血壓水平和高血壓患病率都隨著年齡的增長而增加[3]。研究表明，女性絕經之前的高血壓患病率低于同齡男性，但從圍絕經期開始女性的高血壓患病率開始逐漸升高[4]。由于圍絕經期的特殊性，目前對圍絕經期高血壓的知曉率、控制率、治療率還不高。二仙湯是當代著名醫家張伯訥教授20世紀50年代研制的治療女性圍絕經期綜合征的經典方劑，由仙茅、淫羊藿、巴戟天、當歸、黃柏、知母六味中藥組成，具有溫腎陽、補腎精、瀉腎火、調沖任的功效。近年來，多有關于二仙湯治療圍絕經期高血壓的研究報道。本文旨在基于Meta系統評價二仙湯治療圍絕經期高血壓的有效性及安全性，以期為臨床實踐提供可靠依據支撐。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 全面檢索中文數據庫和外文數據庫，其中中文數據庫包括中國知識基礎設施工程(CNKI)、維普中文期刊服務平臺(VIP)、萬方數據知識服務平臺(WanFang)、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、中國臨床試驗注冊中心，外文數據庫包括PubMed、Embase、The Cochrane Library。檢索時間為各數據庫建立至2022年3月。中文檢索詞包括“高血壓”“圍絕經期”“更年期”“絕經后”“二仙湯”“隨機”“隨機對照”等，英文檢索詞包括“hypertension”“Blood Pressure，High”“Blood Pressures，High”“High Blood Pressure”“High Blood Pressures”“perimenopausal”“menopausal”“postmenopausal”“er-xian decoction”“EXD decoction”“Erxian decoction”“randomized controlled trial”“randomized”“placebo”等，根據各數據庫不同檢索策略靈活使用“主題詞+自由詞”的方式進行檢索，并手動篩選檢索參考文獻。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(RCT)。②研究對象：被診斷為圍絕經期高血壓的女性患者，種族、地區不限。③干預措施：治療組單用二仙湯或聯合常規西藥治療，對照組使用常規西藥治療。④結局指標：總有效率、收縮壓、舒張壓、性激素水平(雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成激素)、Kupperman評分。

1.2.2 排除標準 ①無法獲取全文。②重復發表的文獻選取其中1篇。③干預措施聯合有其他中醫療法。④試驗設計不嚴謹或無法獲取主要結局資料。⑤合并嚴重疾病或并發癥。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻并提取資料，交叉核對，若有分歧則咨詢第三方循證專家。根據檢索策略在不同數據庫完成文獻檢索，將題錄導入Noteexpress 3.6文獻管理器，自動查重剔除重復文獻，初步閱讀題目、摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，進一步閱讀全文確定最終納入文獻。使用Excel提取資料，內容包括第一作者、年份、樣本量、年齡、干預措施、療程、結局指標、不良反應等。

1.4 文獻質量評價 使用Cochrane Handbook version 5.1.0提供的偏倚風險評價工具對最終納入文獻質量進行評價[5]，由2名研究者獨立完成，每項研究分別對7個條目(隨機序列生成、分配隱藏、患者和試驗人員盲法、結果評估者盲法、結局數據完整性、選擇性報告、其他偏倚)做出“低風險”“不清楚”“高風險”的評價，并交叉核對。

1.5 統計學分析 使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料選擇均數差(MD)作為效應量，計數資料選擇比值比(OR)作為效應量，二者皆以95%可信區間(CI)進行統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。異質性判斷標準，I2>50%且P<0.1提示異質性較強，選擇隨機效應模型合并效應量，反之，I2≤50%且P≥0.1提示不存在異質性或異質性較弱，選擇固定效應模型合并效應量。納入文獻數量>10時，采用漏斗圖粗略評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 通過檢索相關數據庫共檢索到54篇文獻，自動查重剔除34篇重復文獻，閱讀題目、摘要排除綜述、系統評價、評論、動物實驗6篇，閱讀全文排除聯合其他中醫療法1篇，試驗設計不嚴謹、結局指標不一致2篇，最終納入11篇文獻。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 最終納入的11篇文獻[6-16]共涉及病例1289例，治療組651例，對照組638例，最大樣本量是142例，最小樣本量是20例。對照組干預措施為常規西藥，治療組干預措施除文獻[11]為單用二仙湯外，其余均為對照組常規西藥治療基礎上聯合應用二仙湯。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質量風險評價 納入的11篇文獻均提及“隨機”字樣，其中4篇[6,8-9,13]采用隨機數字表法，2篇[7,11]按照次序編號或就診序號隨機分組，5篇[10，12，14-16]未提及隨機分組方法。所有文獻均未提到分配隱藏方法，只有1篇[7]文獻實施了單盲，其余文獻未提及患者和試驗人員盲法、結果評估者盲法，在盲法上10項研究都存在高風險，由于干預措施為中藥二仙湯，安慰劑不易做到與二仙湯的性狀、色澤、氣味一樣，且由于二仙湯個體化辨證加減不同產生的費用不一，很難完全做到盲法。11篇文獻按照試驗設計報告了結局數據，未發現選擇性報告及其他偏倚。11篇文獻偏倚風險評價見圖2、3。

圖2 11篇文獻偏倚風險比例圖

圖3 11篇文獻偏倚風險分布匯總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 11篇文獻均涉及總有效率，納入病例1289例，異質性檢驗結果顯示I2=0且P=0.79，提示組間無異質性，選擇固定效應模型合并效應量。結果顯示，與對照組相比，治療組可明顯提高圍絕經期高血壓患者臨床總有效率，差異有統計學意義[OR=5.12，95%CI(3.46，7.56)，P<0.000 01]。亞組分析：10篇文獻[6-10，12-16]治療組采用二仙湯聯合西藥干預，結果顯示治療組臨床總有效率優于對照組，差異有統計學意義[OR=5.19，95%CI(3.47，7.75)，P<0.000 01]；1篇文獻[11]治療組采用單純二仙湯干預，結果顯示2組臨床總有效率比較差異無統計學意義[OR=3.86，95%CI(0.67，22.11)，P=0.13]。見圖4。

圖4 二仙湯治療圍絕經期高血壓總有效率比較森林圖

2.4.2 血壓情況

2.4.2.1 收縮壓 9篇文獻[6-12，14，16]涉及收縮壓，納入病例1059例，異質性檢驗結果顯示I2=95%且P<0.1，提示組間異質性較強，選擇隨機效應模型合并效應量。結果顯示，與對照相比，治療組可明顯降低圍絕經期高血壓患者收縮壓，差異有統計學意義[MD=-6.12，95%CI(-9.37，-2.51)，P=0.000 9]。亞組分析：8篇文獻[6-10，12，14，16]治療組采用二仙湯聯合西藥治療，結果顯示，治療組降低收縮壓優于對照組，比較差異有統計學意義[MD=-6.38，95%CI(-10.41，-2.36)，P=0.002]；1篇文獻[11]治療組采用單純二仙湯干預，結果顯示治療組降低收縮壓優于對照組，比較差異有統計學意義[MD=-4.00，95%CI(-6.56，-1.44)，P=0.002]。見圖5。為尋找異質性來源，逐一剔除各項研究進行敏感性分析，發現9篇文獻的中藥組成中有2篇文獻[12，14]在二仙湯基礎上增加了平肝熄風藥(包括天麻、鉤藤、龍骨、牡蠣等)，而其余7篇文獻未增加平肝熄風藥。故將9篇文獻按是否增加平肝熄風藥進行亞組分析，7篇未加平肝熄風藥文獻[6-11,16]異質性檢驗結果顯示I2=0%且P=0.99，不存在異質性，2篇加平肝熄風藥文獻[12，14]異質性檢驗結果顯示I2=98%且P<0.00001，提示仍然具有較強異質性，考慮除增加平肝熄風藥外可能還存在其他異質性因素。進一步對比2篇加平肝熄風藥文獻發現，這2篇文獻治療組的干預措施均為二仙湯加味，文獻[12]是在二仙湯基礎上去仙茅，加天麻、鉤藤、杜仲、牛膝、地龍、川芎、赤芍7味中藥，即二仙湯合天麻鉤藤飲加減，文獻[14]在二仙湯基礎上去黃柏，加龍骨、牡蠣、鉤藤、葛根、赤芍、炒酸棗仁、澤瀉、白芍、牡丹皮、梔子10味中藥，即二仙湯合龍骨牡蠣湯加減。因此，干預措施可以考慮為二仙湯類合方，合方是一類特殊方劑，是由2首或多首已知方劑相合而構成的新方劑，可以理解為方劑加減變化的特殊形式[17]，功效因合方不同而存在差異。故考慮異質性可能與二仙湯增加平肝熄風藥形成合方的不同有關。

圖5 二仙湯治療圍絕經期高血壓收縮壓比較森林圖

2.4.2.2 舒張壓 9篇文獻[6-12，14，16]涉及舒張壓，納入病例1059例，異質性檢驗結果顯示I2=90%且P<0.1，提示組間異質性較強，采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，與對照組相比，治療組可降低圍絕經期高血壓舒張壓，比較差異有統計學意義[MD=-4.79，95%CI(-6.82，-2.76)，P<0.000 01]。亞組分析：8篇文獻[6-10，12，14，16]治療組采用二仙湯聯合西藥治療，結果顯示治療組降舒張壓優于對照組，比較差異有統計學意義[MD=-5.08，95%CI(-7.20，-2.97)，P<0.000 01]；1篇文獻[11]治療組采用單純二仙湯治療，結果顯示治療組與對照組降低舒張壓比較差異無統計學意義[MD=-2.00，95%CI(-5.42,1.42)，P=0.25]，見圖6。為尋找異質性來源，以9篇文獻按是否增加平肝熄風藥進行亞組分析，7篇未加平肝熄風藥文獻[6-11，16]異質性檢驗結果顯示I2=0%且P>0.1，不存在異質性，2篇加平肝熄風藥文獻[12，14]異質性檢驗結果顯示I2=84%且P=0.01，仍存在異質性，綜合前文收縮壓分析結果，考慮二仙湯增加平肝熄風藥形成不同合方可能為異質性原因。

圖6 二仙湯治療圍絕經期高血壓舒張壓比較森林圖

2.4.3 性激素水平

2.4.3.1 雌二醇 4篇文獻[6，8-10]提到雌二醇，納入病例430例，異質性檢驗結果顯示I2=96%且P<0.1，提示組間異質性較強，選擇隨機效應模型合并效應量。結果顯示，與對照組相比，治療組可明顯升高圍絕經期高血壓患者雌二醇水平，比較差異有統計學意義[MD=14.61,95%CI(5.06,24.16)，P=0.003]。見圖7。為尋找異質性原因，逐一剔除各項研究進行敏感性分析，最終發現文獻[6]與文獻[9]不存在異質性(I2=0，P=0.86),文獻[8]與文獻[10]不存在異質性(I2=0，P=1.00),對比分析這4篇文獻研究的隨機方法、樣本量、患者年齡、病程及干預措施，并未發現各個亞組研究間的共通點，考慮異質性的來源可能是多種因素導致的。

圖7 二仙湯治療圍絕經期高血壓雌二醇比較森林圖

2.4.3.2 卵泡刺激素 4篇文獻[6，8-10]提到卵泡刺激素，納入病例430例，異質性檢驗結果顯示I2=100%且P<0.1，提示組間異質性很強，選擇隨機效應模型合并效應量。結果顯示，與對照組相比，治療組可明顯降低圍絕經期高血壓患者卵泡刺激素水平，比較差異有統計學意義[MD=-16.48，95%CI(-32.29，-0.67)，P=0.04]，見圖8。為尋找異質性原因，逐一剔除各項研究進行敏感性分析，最終發現文獻[6]與文獻[9]同質性較好(I2=39%，P=0.20), 文獻[8]與文獻[10]同質性也較好(I2=0，P=1.00),對比分析這4篇文獻的隨機方法、樣本量、患者年齡、病程及干預措施，并未發現各個亞組研究間的共通點，考慮異質性的來源可能是多種因素導致的。

圖8 二仙湯治療圍絕經期高血壓卵泡刺激素比較森林圖

2.4.3.3 黃體生成激素 4篇文獻[6，8-10]提到黃體生成激素，納入病例430例，異質性檢驗結果顯示I2=100%且P<0.1，表明組間異質性很強，選擇隨機效應模型合并效應量。結果顯示，與對照組相比，治療組可明顯降低圍絕經期高血壓患者黃體生成激素水平，比較差異有統計學意義[MD=-11.04，95%CI(-19.76，-2.31)，P=0.01]。見圖9。為尋找異質性原因，逐一剔除各項研究進行敏感性分析，最終發現文獻[8]與文獻[10]同質性較好(I2=0，P=1.00),文獻[6]與文獻[9]異質性較強(I2=75%，P=0.04),對比分析這4篇文獻研究的隨機方法、樣本量、患者年齡、病程與干預措施，并未發現各個亞組研究間的共通點，考慮異質性的來源可能是多種因素導致的。

圖9 二仙湯治療圍絕經期高血壓黃體生成素比較森林圖

2.4.4 Kupperman評分 2篇文獻[6，11]涉及Kupperman評分，納入病例108例，異質性檢驗結果顯示I2=0%且P>0.1，提示組間無異質性，選擇固定效應模型合并效應量。結果顯示，與對照組相比，治療組可明顯降低圍絕經期高血壓患者Kupperman評分，比較差異有統計學意義[MD=-5.94，95%CI(-7.51，-4.37)，P<0.000 01]。見圖10。

圖10 二仙湯治療圍絕經期高血壓Kupperman評分比較森林圖

2.4.5 不良反應報告 只有1篇文獻[8]報告了不良反應。治療組2例出現輕微咳嗽及咽部不適，對照組2例出現輕微咳嗽及咽部不適,6例出現頭暈心悸。治療組與對照組心電圖、血常規、尿常規、電解質及肝功能均未見異常，未見嚴重不良反應。

2.5 發表偏倚 通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發表偏倚，漏斗圖對稱意味著不存在發表偏倚，由于結局指標中只有總有效率納入文獻超過10篇，故只對總有效率繪制漏斗圖評估發表偏倚。結果顯示漏斗圖不完全對稱，提示存在一定發表偏倚，可能與納入文獻較少且納入文獻均為國內已發表的文獻有關。見圖11。

圖11 總有效率發表偏倚漏斗圖

3 討論

圍絕經期是指圍繞絕經的一段時期，包括從出現與絕經有關的內分泌、生物學臨床特征起至最后一次月經后1年[18]。研究顯示，圍絕經期之前的女性對高血壓發展具有一定抵抗力，但進入圍絕經期后這種保護作用會逐漸喪失，主要是由于此期間女性卵巢功能衰退，雌激素分泌及雄激素降解能力下降，低水平雌激素對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的抑制

作用及舒張血管作用減弱，相對高水平雄激素對RAAS系統的激活作用及收縮血管作用增強，進而導致血壓急劇升高[19-20]。目前，西醫治療圍絕經期高血壓方案主要為激素替代療法(ERT)聯合常規降壓藥，但ERT有誘發子宮內膜癌及乳腺癌的風險[21]，臨床使用具有局限性。

圍絕經期高血壓屬于中醫學眩暈、郁證、臟躁、絕經前后諸證等范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗费浴捌咂?，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”，是說女性49歲左右，腎氣漸衰，沖任二脈氣血逐漸衰少，天癸漸衰。故腎氣虛衰、沖任虧虛、陰陽失衡是圍絕經期高血壓病機關鍵，這與二仙湯溫腎陽、補腎精、瀉腎火、調沖任的治療作用相符。二仙湯是由仙茅、淫羊藿、巴戟天、當歸、黃柏、知母6味中藥組成，方中仙茅、淫羊藿、巴戟天溫腎陽補腎精；知母、黃柏瀉腎火保腎陰；當歸補血養血調理沖任。全方共奏補氣血、調陰陽之效?，F代藥理學研究表明，淫羊藿主要成分淫羊藿苷能夠增加內皮祖細胞(EPCs)的細胞活性，發揮雌激素樣作用抗高血壓，具有改善雌激素水平與抗高血壓雙重功效而無ERT的風險[22]。

本研究Meta分析結果顯示，在總有效率方面，治療組治療圍絕經期綜合征總有效率明顯高于對照組，進一步亞組分析顯示二仙湯聯合西藥治療總有效率高于對照組，而單用二仙湯治療與對照組比較差異無統計學意義，說明中西醫結合治療的效果可能優于單用二仙湯治療，但由于單純采用二仙湯治療的文獻少、樣本量小，有待大樣本、多中心臨床試驗進一步驗證；在血壓方面，治療組治療后收縮壓及舒張壓均低于對照組，進一步亞組分析顯示二仙湯聯合西藥或單用治療后均能夠顯著降低收縮壓，但單用二仙湯治療后舒張壓與對照組比較差異無統計學意義，說明中西醫結合治療降舒張壓效果可能優于單用二仙湯治療，但由于單純采用二仙湯治療的文獻少、樣本量小，有待大樣本、多中心臨床試驗進一步驗證；在性激素方面，治療組治療后雌二醇水平明顯高于對照組，卵泡刺激素及黃體生成激素均明顯低于對照組；在Kupperman評分方面，治療組治療后Kupperman評分明顯低于對照組，但本項僅納入了2篇文獻，且這2篇文獻患者血壓級別、療程不一致，結果有待大樣本、多中心、高質量臨床試驗進一步驗證；只有1篇文獻報告了不良反應情況，治療組出現輕微咳嗽及咽部不適，無嚴重不良反應。

綜上所述，二仙湯治療圍絕經期高血壓療效確切，可有效降低患者收縮壓和舒張壓，降低Kupperman評分，改善患者圍絕經期癥狀，升高雌二醇水平，降低卵泡刺激素及黃體生成激素水平，促進性激素水平平衡，且無明顯不良反應。但本Meta分析結論也有一定局限性：①納入文獻質量普遍較低，沒有對隨機方法、分配隱藏進行具體報道，只有1項研究[7]采用單盲，余均未設置盲法；②存在一定異質性，干預措施中二仙湯辨證加減、加味形成合方，使研究間存在異質性，降低了說服力；③存在一定發表偏倚，納入文獻較少，且納入文獻均為國內已發表的文獻；④納入文獻均未進行長期回訪，無法證明遠期有效性；⑤多數研究未對不良反應進行報道。建議今后在開展臨床試驗之前進行全面嚴謹的試驗設計，保證做到有效科學的隨機方案、分配隱藏及盲法，并進行詳細描述，以提高研究質量，為后期研究提供可靠證據支持；全面記錄不良反應發生情況，使用不良反應發生率作為結局指標；在條件允許情況下，開展多中心臨床試驗，并增加隨訪。另外，越來越多的研究表明中西醫結合在改善癥狀、縮短病程、延緩進展、提高治愈率、降低病死率等方面發揮著重要作用[23-24]，本Meta分析結果也提示二仙湯聯合西藥治療圍絕經期高血壓的療效更佳，將來有待進一步研究中西醫結合防治圍絕經期高血壓的效果，以便更好的服務于患者。