炎性因子與頸動脈硬化斑塊穩定性的相關性分析

賈茂林，梁啟龍，何家驥，魏進旺，賈創創，楊 君，金 鑫

（蘭州市第二人民醫院，甘肅 蘭州 730000）

頸動脈硬化斑塊是指頸動脈內脂質沉積而引發的血管內膜增厚。隨著脂質沉積程度的不斷加重，血管內壁可能會形成斑塊，臨床上常采用超微血流成像技術（SMI）觀察斑塊的形態特征、血流信號分布密度等，獲取關于斑塊性質的信息，并根據斑塊性質將其分為穩定性斑塊及易損性斑塊。研究[1]顯示，易損性斑塊的主要特征是伴隨新生血管形成。此類斑塊的形成與出血、炎癥風險存在密切關聯，且斑塊內血管多缺乏結締組織支撐，易破損出血、引發缺血性改變，病變危險性較高。由此可見，明確頸動脈硬化斑塊的穩定性，對于及時防控相關缺血性改變有重要意義。筆者認為，基于易損性斑塊形成與炎癥風險存在關聯這一特征，應圍繞參與斑塊形成活動中的炎性因子水平變化進行分析。研究[2]指出，白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子會廣泛參與到多種病理性損傷當中。本研究圍繞部分炎性因子與頸動脈硬化斑塊穩定性的相關性進行分析，望借此了解炎性因子在易損性斑塊形成期間發揮的作用，為臨床防控缺血性病變提供指導，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年4 月至2022 年3 月在本院接受治療的78 例存在頸動脈硬化斑塊癥狀者和同期到院進行健康體檢的39 例健康體檢者作為觀察對象。根據78例患者頸動脈硬化斑塊的穩定性對其進行分組，將39例斑塊穩定者納入穩定組，將39 例斑塊易損者納入易損組。將健康體檢者納入健康組。穩定組：男24 例，女15 例；年齡為52 ～79 歲，平均（65.46±4.94）歲。易損組：男25 例，女14 例；年齡為50 ～81 歲，平均（66.01±5.13）歲。健康組：男23 例，女16 例；年齡為51 ～78 歲，平均（65.58±4.97）歲。組間資料差異無統計學意義（P＞0.05）。此前瞻性研究經本院醫學倫理委員會審批后進行。病例納入標準：穩定組及易損組滿足《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》[3]中頸部動脈硬化斑塊的診斷標準，其中穩定組的斑塊類型包括扁平斑及硬斑，易損組的斑塊類型包括潰瘍斑及軟斑。病例排除標準：（1）合并內分泌、免疫系統功能障礙或嚴重的器官功能障礙；（2）合并復發性腦梗死、腦出血等腦部疾病。

1.2 方法

（1）評估頸動脈硬化斑塊的穩定性。對接受治療的78 例存在頸動脈硬化斑塊癥狀者進行斑塊穩定性評估后將其分為穩定組及易損組。①評估流程：采用全數字彩色多普勒超聲診斷系統（汕頭市超聲儀器研究所股份有限公司生產，型號：AIgo 60）的SMI 模式掃查頸部。檢查期間患者取仰臥位，稍向后仰頭以暴露頸部動脈血管，設定探頭掃查頻率為4 Hz ～9 Hz，沿頸動脈血管走向自上而下掃查，觀察頸部動脈血管血流信號分布情況，定位血管內硬化斑塊，啟動灰度SMI 模式探查斑塊是否分布有點狀或線狀強回聲。②評估細則：若頸動脈血管內硬化斑塊形態欠規則，表層凹陷深度＞1 mm，且凹陷處分布有充盈血流信號則判定為易損性斑塊，歸入易損組；若頸動脈血管壁出現偏心性增厚跡象，且血管內硬化斑塊形態規則，表層凹陷深度不足1 mm，且凹陷處未見充盈血流信號則判定為穩定性斑塊，歸入穩定組。（2）檢測觀察對象血清炎性因子的水平。對三組的血清炎性因子〔白介素-6（IL-6）、IL-1β、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、TNF-α〕水平進行檢測。檢測流程：取5 mL 晨起空腹靜脈血，室溫下靜置凝固30 min，離心（1500 r/min，15 min）提取上層血漿清液，置于-40℃環境下保存。將樣本置入全自動生化分析儀（深圳雷杜生命科學股份有限公司生產，規格：Chemray880）進行檢測，血清IL-6、IL-1β、TNF-α 水平采用酶聯免疫吸附試驗測定，血清hs-CRP 水平采用免疫投射比濁法測定。（3）檢測觀察對象血清頸動脈硬化相關指標的水平。對三組的血清頸動脈硬化相關指標〔基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）〕水平進行檢測，檢測流程參考炎性因子水平檢測流程，采用酶聯免疫吸附試驗測定。

1.3 觀察指標

（1）對比三組的各項受檢炎性因子水平。（2）對比三組的各項受檢頸動脈硬化相關指標水平。（3）應用Pearson 相關性分析法分析頸動脈硬化斑塊穩定性與各項炎性因子水平之間的關系。（4）應用Pearson相關性分析法分析頸動脈硬化斑塊性質與頸動脈硬化相關指標水平的相關性。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析研究數據，計量資料以（±s）表示，三組間對比采用單因素方差分析、F檢驗；相關性分析采用Pearson 相關性分析法；若檢驗結果為P＜0.05，則差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組炎性因子水平的比較

健 康 組 的IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α水平均低于穩定組及易損組，穩定組的IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α 水平均低于易損組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 三組頸動脈硬化相關指標水平的比較

健 康 組 的MMP-9、MCP-1、sICAM-1 水 平 均低于穩定組及易損組，穩定組的MMP-9、MCP-1、sICAM-1 水平均低于易損組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 三組炎性因子水平的比較（± s）

表1 三組炎性因子水平的比較（± s）

組別 例數 IL-6（ng/L） IL-1β（μg/L） hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）健康組 39 0.39±0.16 3.20±1.09 3.89±1.29 5.35±1.80穩定組 39 3.85±1.27 10.86±2.64 9.67±2.31 17.85±4.35易損組 39 6.36±2.33 19.84±4.36 15.16±4.52 25.35±5.15 F 值 148.753 298.742 135.467 245.327 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表2 三組頸動脈硬化相關指標水平的比較（± s）

表2 三組頸動脈硬化相關指標水平的比較（± s）

組別 例數 MMP-9（ng/L） MCP-1（μg/L）sICAM-1（μg/L）健康組 39 6.58±2.14 70.45±12.42 463.85±64.37穩定組 39 11.27±2.05 258.54±64.25 698.75±104.35易損組 39 19.85±4.53 351.28±79.84 794.74±131.57 F 值 180.809 224.783 104.834 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 炎性因子水平與頸動脈硬化斑塊易損程度相關性的分析

Pearson 相關性分析結果顯示，IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α 水平與頸動脈硬化斑塊易損程度呈正相關關系（r＞0，P＜0.05）。見表3。

表3 炎性因子水平與頸動脈硬化斑塊易損程度相關性的分析

2.4 頸動脈硬化斑塊性質與頸動脈硬化相關指標水平相關性的分析

Pearson 相關性分析結果顯示，MMP-9、MCP-1、sICAM-1 水平與頸動脈硬化斑塊性質呈正相關關系（r＞0，P＜0.05）。見表4。

表4 頸動脈硬化斑塊性質與頸動脈硬化相關指標水平相關性的分析

3 討論

頸動脈硬化斑塊形成是頸動脈粥樣硬化的主要表現，多發于頸總動脈分叉處，若放任此類斑塊持續增大，則會引發頸動脈狹窄，形成顱腦低灌注狀態，部分易損性頸動脈硬化斑塊受到持續性動脈血流沖擊可能會破裂，脫落的斑塊進入顱腦動脈會導致血管栓塞，破壞顱腦正常血氧供應，增加腦缺血性改變的可能性[4-5]。鑒于此，為及時處理易損性斑塊、防止脫落栓子隨血液流入顱腦動脈，應當精確地判斷斑塊的穩定性。彩色多普勒超聲SMI 技術可清晰顯示頸動脈硬化斑塊內部的血流信號、組織形態等信息，但考慮到影像學檢查的結果可能會因受到人為因素、技術水平等因素的影響而存在誤差，臨床上更傾向于通過分析與頸動脈硬化斑塊病理活動相關的因子水平來評估斑塊的穩定性。有學者[6]指出，頸動脈硬化斑塊破損、脫落期間，有大量炎性標志物參與，炎性因子作用于動脈粥樣硬化血管會促進血栓形成。基于這一研究成果，本研究就炎性因子與頸動脈硬化斑塊穩定性的相關性進行分析后發現，IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α 水平與頸動脈硬化斑塊易損程度呈正相關關系，存在斑塊者的各項炎性因子水平高于健康者，而易損斑塊者的各項炎性因子水平高于穩定斑塊者，這與劉愛菊等[7]的研究結果相近。該研究結果顯示，易損斑塊組及穩定性斑塊組的血清hs-CRP 等炎性因子水平高于健康對照組。上述研究結果顯示，對炎性因子水平進行測定和分析，有助于明確頸動脈硬化斑塊的性質。IL-6 可破壞血腦脊液屏障并損傷血管內皮細胞；IL-1β 是一種促炎因子，其主要依賴炎性體caspase-1介導分泌；hs-CRP 可作為心血管事件的預測因子；TNF-α 可發揮介導炎癥介質釋放的作用[8-9]。頸動脈硬化斑塊的形成會破壞腦部血液循環的穩定并加劇血管阻塞，使血管內皮細胞難以獲得氧供，進而出現損傷。MMP-9、MCP-1、sICAM-1 等均為頸動脈硬化斑塊形成期間發揮重要作用的因子。由本研究中相關性分析的結果可見，上述因子可反映頸動脈硬化斑塊的性質。MMP-9 具有激活動脈粥樣斑塊底膜明膠原的作用，可加快斑塊破裂[10]。MCP-1 屬于趨化因子超基因家族的一員，此因子一般于斑塊破裂時、腦部神經系統出現損害時表達增強；sICAM-1 廣泛分布于內皮細胞、白細胞、成纖維細胞內，在動脈粥樣硬化形成過程中發揮著推動作用[11]。易損組斑塊易破裂、脫落，這一過程伴隨著MMP-9、MCP-1 活性的增強，而sICAM-1 在易損性斑塊形成、發展、破裂進入腦動脈血流期間發揮著促進作用，故其表達逐漸增強。易損性斑塊的血管新生活動缺乏足夠的基底結締組織支持，斑塊破裂可能性較高，這會進一步增加MMP-9 的活性，溶解斑塊基底的明膠原，啟動血栓過程。此過程中，促炎因子IL-1β 抑制平滑肌細胞合成明膠原，IL-6 活化巨噬細胞，刺激間質細胞、核細胞等生成TNF-α，加劇血清炎癥反應，加之sICAM-1 介導炎性因子黏附于內皮細胞，釋放炎性物質，加快斑塊、血栓形成，誘發血管內皮損傷及再灌注損傷，導致頸動脈硬化斑塊的穩定性下降；而易損性斑塊的破裂會進一步加劇腦組織缺血缺氧性改變，刺激炎性因子釋放，形成惡性循環。分析頸動脈硬化斑塊IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α 水平變化，能夠借助IL-6 水平所反映的血管內皮細胞損傷情況來明確MCP-1、sICAM-1 等斑塊破裂相關因子的活化程度，從而評估斑塊的易損性。觀察本研究的結果可見，穩定組的MMP-9、MCP-1、sICAM-1 水平均低于易損組。分析與易損性斑塊炎性浸潤程度較顯著有關，IL-6、IL-1β、hs-CRP 等炎性因子對斑塊所在血管內皮細胞造成的損害較嚴重，進而影響斑塊的血氧供應，加之IL-1β 阻礙斑塊基底支撐性組織的生成，最終加快了斑塊破損的進程。

綜上所述，炎性因子與頸動脈硬化斑塊的穩定性存在關聯，易損性斑塊破裂會誘導促炎因子活化炎癥細胞，炎性因子浸潤會加劇腦部缺血性改變、引發再灌注損傷，進一步降低斑塊穩定性。由此可見，炎性因子與頸動脈硬化斑塊的易損程度呈正相關關系。