多發性骨髓瘤患者凝血指標水平及預后意義的探究

朱瑛

（常熟市第二人民醫院，江蘇 常熟 215500）

多發性骨髓瘤（multipe myeloma，MM）屬于漿細胞惡性增殖性疾病的一種，該病的特征與腫瘤細胞具有一定的相似性，骨髓中的漿細胞的分裂生殖不受限制，能夠無限制增殖，并且多數患者伴隨著單克隆免疫球蛋白分泌，能夠對患者的器官或組織造成損傷[1]。MM在中老年群體中有著較高的發病率，并且疾病在男性群體中的發病率高于女性，目前臨床對于該病的發病機制尚未完全清晰，認為該病的發生與遺傳有著較為密切的聯系[2]。根據骨髓瘤細胞分泌的免疫球蛋白類型，將MM劃分為了多種類型，包括了IgA型、輕鏈型、IgG型、IgD型等，該病的發病率約為1/10萬，疾病在50～60歲人群中好發，中位總生存期在3～4年左右[3]。MM患者通常存在著M蛋白過度合成情況，并且隨著疾病的不斷發展，能夠引起多種相關并發癥，如出血、腎損傷、多發性溶骨等，其中出血是造成患者死亡的關鍵因素[4]。隨著新藥的問世，為MM患者的治療提供了更多的方案，使得患者的生存率得到明顯提升，但是血栓形成和出血作為MM相對少見的臨床并發癥，可對患者的預后造成極為嚴重的影響[5]。在MM患者中，多數患者存在著出血傾向，主要表現為皮膚紫癜、牙齦和鼻出血等癥狀，出血的發生與纖溶-凝血系統功能紊亂、血管內皮細胞損傷有著非常緊密的關聯性[6]。血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）纖維蛋白原（fibrinogenic，FIB）、活化部分凝血酶時間（activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、凝血活酶時間（prothrombin time，TT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）等指標均能夠反映機體的凝血功能。但是目前，臨床對于凝血指標與MM患者預后影響的研究報道并不多見，仍需要臨床作進一步的探究。鑒于此，本次研究選取我院收治的MM患者，對其凝血指標進行統計，分析其對疾病分型、分期等的關系，現將具體內容報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院在2021年4月至2022年8月收治的50例MM患者展開分析，參與研究的患者中，男性28例，占比為56.00%，女性22例，占比為44.00%；年齡上限、年齡下限分別為42歲、81歲，平均年齡（62.57±3.45）歲。根據患者首發癥狀的不同，主要為骨痛首診，共計24例，占比為34.29%，此外，還包括了下肢水腫、乏力、頭暈等癥狀。

納入標準：①參與研究均符合《血液病診斷與治療指南》中MM的相關診斷標準。②未存在著精神疾病，能夠進行正常溝通交流。③在醫護人員向患者及家屬詳細講解研究內容后，均愿意配合研究并簽字。排除標準：①合并肝腎等重要臟器功能障礙、凝血功能障礙。②在研究前6個月內進行大手術治療，或者服用過可對本次研究結果造成影響的藥物。③不愿意配合本次研究?；颊叩呐R床資料完整，在知情同意書上簽字，所有調查對象的臨床資料遞交倫理委員會審核并獲得批準。

1.2 方法 采集患者的相關資料，包括了性別、年齡、實驗室指標、首診科室以及首發癥狀，實驗室指標包括了PT、FIB、APTT、TT、血小板計數（platelet Count，PLT）、D-二聚體（D-D）、初診血糖濃度、β2微球蛋白（beta-2-microglobulin，β2-MG）、血清免疫固定電泳、骨髓異常漿細胞比例等。單因素和多因素Logistic回歸分析各指標對MM患者預后的影響差異。隨訪資料判定：患者初次診斷至死亡時間或最后隨訪時間即為總生存期，隨訪截止時間在2022年10月1日。

1.3 統計學方法 采用SPSS21.0軟件對數據進行統計分析，以P＜0.05為有統計學意義，計數資料采用（%）描述，計量資料采用（）進行描述；正態性檢驗后，若滿足正態性，則采用獨立樣本t和χ2進行分析；若不滿足，則采用非參數分析進行數據分析；多因素采用二分類Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 MM患者凝血功能與各臨床指標的相關性 在70例MM患者中，凝血指標與各臨床指標相關性進行分析，結果顯示，APTT、PT和FIB指標男性患者明顯高于女性患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；在疾病類型方面，IgA組、IgG組和輕鏈組的患者APTT、PT指標水平進行比較，輕鏈組患者均要明顯低于其他兩組，并且MM分期越晚，APTT、PT指標數值越大，而D-D指標進行比較，則是輕鏈組最高，要明顯高于其余兩組，差異有統計學意義（P＜0.05）；在轉歸方面，存活患者的凝血指標水平要明顯低于死亡患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；在β2-MG水平方面，β2-MG水平高的患者D-D指標水平也更高，但是PLT指標水平則降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；在年齡較大、血糖、ALB以及骨髓漿細胞比例偏高的患者中APTT、PT延長，但是數值差異并不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MM患者凝血功能與各臨床指標的相關性

2.2 MM患者各項指標與預后關系的單因素、多因素分析 由表2、3、4得知，對70例MM患者的年齡、性別、凝血指標以及其他臨床指標進行單因素分析，結果顯示，PT、FIB、ALB、APTT是影響MM患者預后的因素，其中PT、FIB為獨立影響因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 影響MM患者預后結果的單因素分析

表3 影響MM患者預后的凝血指標的單因素分析

表4 MM患者預后的多變量分析

3 討論

MM是一種單克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，該病在中老年群體中好發，在疾病發生后，主要表現為貧血、腎功能不全、骨痛等癥狀，嚴重威脅患者的生命安全[7]。有研究發現，在腫瘤患者，機體內的血壓處于高凝狀態，并且對凝血指標進行檢測，有一項或多項指標出現了異常變化，在胃腸道腫瘤、肺癌中的變化尤為明顯[8]。根據調查發現，MM是血液科常見的惡性腫瘤，在疾病發生后，患者的生存期限在數月到數年，隨著臨床對該病研究的深入，發現高凝狀態是診斷患者常見的血流動力學改變[9]。也有研究發現，在MM患者的疾病檢測中，檢測患者的凝血功能不僅能夠有效預測疾病進展，還對疾病預后評估有著深刻意義[10]。

目前，國內與國外對于MM患者凝血水平監測以及預后相關性的研究卻并不多見，本次研究的目的在于探討凝血指標水平與MM患者預后的相關性，納入研究的MM患者共計70例，對患者進行凝血指標檢測，將其與相關臨床資料展開統計學分析，結果顯示，在男性和女性患者中的凝血指標水平比較，PT、APTT和FIB的指標水平均是男性高于女性；而從疾病分型方面展開分析，結果發現在IgA型、IgG型和輕鏈型患者中，APTT和PT異常在IgA型患者中要明顯多于其他兩種類型患者，而在D-D體異常中，則是以輕鏈型患者最為多見，上述差異均有統計學意義（P＜0.05），這與相關研究的結果存在著較高的相似性。對MM患者生存的影響因素展開單因素和多因素分析，其結果發現，在MM患者生存率及隨訪結局中，凝血指標可對其產生一定的影響。

MM患者存在血清M蛋白是WHO判斷該病的重要依據之一，在IgG型MM患者中，盡管機體內的免疫球蛋白分泌量較多，但是抗體活性并不高，在機體處于免疫力低下時，容易受到病原微生物的侵蝕，從而引起感染[11]。IgA型MM患者中，發生高膽固醇癥和高鈣血癥的概率更高，患者的凝血功能異常風險也更高，使得患者的預后較差[12]。而在輕鏈型患者中，容易合并腎衰竭及發生淀粉樣變，使得患者的病情加重，對預后造成負面影響。β2-MG是所有單個核細胞膜上Ⅰ型組織相溶抗原的輕鏈，其分布于患者的血清中，并以非結合形式存在，而MM由于腫瘤增殖不受限制，增殖速度較快，機體內的血清β2-MG水平呈現出上升趨勢。目前臨床認為β2-MG是MM的重要預后因素，且水平升高則代表著預后越差[13]。本次研究結果顯示，在疾病分期越晚，并且β2-MG水平上升的患者中，凝血功能異常愈加明顯，表明患者的凝血功能越差，并且疾病分期越晚與預后差有著非常密切的關聯性，由此結果提示，在MM患者中，凝血指標水平能夠有效預測患者的預后，有著較高的應用價值。

目前，臨床對于MM患者凝血機制異常尚未有明確的定論，可能的機制如下：①MM患者在發病后，機體內M蛋白分泌異常，使得M蛋白的含量不斷增加，這不僅能夠使患者的血液黏稠度增加，同時還能夠對凝血酶及纖維蛋白原等活性物質造成干擾，從而對凝血系統功能造成影響[14]。②有一項前瞻性研究發現，對凝血酶生成情況進行分析，生存率骨髓瘤患者要顯著高于對照組，并且在高危組患者中，凝血酶生成率升高現象更為明顯[15]。③有研究發現，在MM患者中，其機體內存在著獲得性活性蛋白C（APC），而其與血栓形成有著非常緊密的聯系，使MM患者的血栓形成風險明顯增加[16]。④在腫瘤患者中，機體內存在著癌相關成纖維細胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs），由其分泌的細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）與腫瘤細胞的增殖活化有著較為密切的聯系，并且還能夠提高血栓的發生風險[17]。有研究發現，在MM患者中，機體內的EVS通常攜帶著組織因子（TF）和促凝血磷脂（PPL），這些組織因子能夠促進促凝活性[18]。除此以外，腫瘤細胞能夠促進機體的炎性因子釋放，可對內皮細胞產生作用，使其受到損傷，而這與MM患者血栓形成有著密切關聯，能夠增加血栓的形成風險，同時疾病相關凝血因子過度激活也會大幅度提高血栓的形成風險[19-20]。

國外的研究發現，在腫瘤患者中，其凝血功能呈現出明顯的異常變化，增加了血栓的形成風險，故在腫瘤患者中血栓的發生概率較高，而血栓存在可對腫瘤細胞產生影響，能夠促進其增殖和轉移，由此表明，凝血指標異常與腫瘤預后有著較為密切的聯系[21-22]。MM是血液科常見腫瘤的一種，與其他惡性腫瘤疾病相同，患者也存在著的高凝、出血等凝血異常，但是臨床有關凝血指標對MM患者預后的影響研究較為少見[23]。有研究發現，在MM患者中，采取血栓形成風險評估有利于患者的預后判斷及療效評估，由此結論證實，在MM預后方面凝血指標檢測有著非常深刻的意義[24]。有研究發現，在MM患者中，疾病分期越晚的患者PT和APTT延長，并且蛋白水平更高，患者的預后更差[25]。本次研究結果顯示，在MM患者中，PT、FIB、APTT和D-D等凝血指標異?；颊叩念A后較差，PT、FIB是患者預后的獨立影響因素。

綜上所述，在MM患者中，凝血功能紊亂將會對患者的預后造成嚴重的負面影響，在患者初診時，發現凝血指標水平異常明顯，不僅需要積極治療原發疾病，同時還需要加強并發癥預防，及時采取有效的干預措施，改善患者的預后。對于MM患者而言，應當積極預防出血，這對改善和延長患者的生存時間有著非常深刻的意義。但是關于MM患者凝血異常的機制還需要臨床作進一步的研究證實。