補陽還五湯改善血管性癡呆病人認知及生活能力療效的Meta分析

林 楠，郭文娟，李佳霖，時 晶

血管性癡呆是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見的癡呆癥病因，約占20%[1]。盡管血管性癡呆和阿爾茨海默病病人認知能力下降比例相當，但血管性癡呆由于具有心腦血管病病因的特異性，加之目前尚無公認的治療方法[2]，導致血管性癡呆病人死亡率較高，平均生存期為3～5年[3]。隨著年齡增長，罹患血管性癡呆的風險指數(shù)約以每5.3年增加1倍的速度增長，15%～30%的腦卒中病人發(fā)病后患上癡呆癥[4]。流行病學研究顯示，患有癡呆癥的人數(shù)將從2015年的4 700萬例增加到2050年的1.31億例[5]，成為一個世界性的社會問題。盡管與年齡相關(guān)的癡呆在臨床上不可逆轉(zhuǎn)，且尚無針對血管性癡呆公認的治療方法，有學者指出，血管性癡呆是唯一可預(yù)防的認知障礙性疾病[6]。

中醫(yī)學將血管性癡呆歸屬于“呆病”“癡呆”范疇，認為老年病人多脾腎虧虛，脾虛則氣血生化乏源，氣虛推動血液上承無力，腦髓失養(yǎng)；王清任認為：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。氣虛無力運血，停而留瘀。《內(nèi)經(jīng)》記載：“蓄血在上善忘”，指出氣虛致血液瘀滯，阻塞腦絡(luò)，氣血運行受阻，腦髓失于濡養(yǎng)。與血管性癡呆慢性低灌注和腦缺血致病機制一致。補陽還五湯通過補氣、活血、通絡(luò)的作用，推動氣血運行，從而濡養(yǎng)腦髓，故使神機得用。有部分學者將補陽還五湯應(yīng)用于血管性癡呆的治療中[7]，但臨床綜合療效有待進一步驗證。本研究系統(tǒng)評價補陽還五湯改善血管性癡呆病人認知及日常生活能力的療效，進一步提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 發(fā)表時間：2010年1月—2022年1月；研究類型：隨機對照試驗；研究對象：符合《中國癡呆與認知障礙診治指南》[8]關(guān)于血管性癡呆的西醫(yī)診斷標準；干預(yù)措施：試驗組采用補陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對照組采用常規(guī)西藥治療；結(jié)局指標：總有效率、簡易智能評定量表(MMSE)、長谷川癡呆量表(HDS)、日常生活能力量表(ADL)。

1.2 文獻排除標準 未詳細說明研究過程；未表明補陽還五湯的治療作用；結(jié)局指標無法提取和重復(fù)發(fā)表的文章等。

1.3 檢索策略 采用主題詞結(jié)合自由詞的方式通過計算機進行檢索，以“補陽還五湯”“癡呆”“認知障礙”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和維普(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫；以Buyang Huanwu Tang、dementia、cognitive impairment、cognitive dysfunctions為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，檢索2010年1月—2022年1月關(guān)于補陽還五湯治療血管性癡呆的隨機對照試驗。

1.4 文獻篩選及資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。遇到分歧時，通過討論或咨詢第3方協(xié)商解決。首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀全文進行復(fù)篩。提取資料的內(nèi)容：①文獻題目、第一作者、發(fā)表雜志、發(fā)表日期等；②研究對象的基本特征；③干預(yù)措施的具體內(nèi)容；④結(jié)局指標的數(shù)據(jù)。

1.5 評價納入研究的風險偏倚評價 兩名研究人員獨立使用Cochrane手冊5.1[9]對納入研究的方法學進行質(zhì)量評價，包括隨機方法、分配隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道研究結(jié)果及其他偏倚等。遇到分歧時，與第3方協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用Stata 13.1和RevMan 5.3軟件對納入的研究結(jié)果進行Meta分析。定量資料以均方差(MD)和95%置信區(qū)間(95%CI)表示，首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，當組內(nèi)各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性不顯著(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模式進行Meta分析；各研究間存在明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，分析異質(zhì)性由來，必要時采用亞組分析降低異質(zhì)性，若仍存在較大異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。潛在的發(fā)表偏倚用Egger′s法[10]進行檢驗，P<0.1時，提示存在發(fā)表偏倚；若存在發(fā)表偏倚，運用剪補法(Trim and Fill analysis)[11]評價結(jié)果是否穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果 初檢共獲得436篇相關(guān)文獻，經(jīng)過逐層篩選，最終納入21篇文獻。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征及偏倚風險評估 納入的21項研究[12-32]中，均描述試驗組與對照組基線可比，涉及1 693例病人，其中試驗組862例，對照組831例。僅2項研究[17，25]提及采用隨機單盲分配法，4項研究[12，14，17，32]提及隨機數(shù)字表法進行分配，1項研究[31]提及隊列研究方法進行分配，其余文獻僅提及隨機字樣。4項研究[17，22，24，31]說明有無受試者退出，其余文獻未說明研究缺失情況。8項研究提及補陽還五湯的用量，其中6項研究[14，21-22，24，27，31]以每日400 mL聯(lián)合常規(guī)西藥治療，1項研究[32]采用每日200 mL聯(lián)合常規(guī)西藥治療，1項研究[30]采用每日500 mL聯(lián)合常規(guī)西藥治療，其余13篇文獻均未提及補陽還五湯的用量。納入文獻的基本特征見表1，偏倚風險評估結(jié)果見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 偏倚風險評估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 17項研究[12-20，22，24-30]報道了總有效率。其中，9項研究[15-20，22，25，28]根據(jù)總體認知水平評估量表MMSE、HDS、長谷川癡呆修改量表(HDS-R)及蒙特利爾認知評估量表(MoCA)分值評定總有效率；4項研究[12，14，24，30]通過MMSE評分與ADL評分增減積分評定總有效率；3項研究[26-27，29]根據(jù)病人臨床癥狀改善評定總有效率；1項研究[13]采用MMSE評分與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)增減積分評定總有效率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：I2=0%，P=0.94，提示統(tǒng)計學異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.21，95%CI(2.41，4.27)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.3.2 認知功能 認知評分包括MMSE評分及HDS評分2個亞組，10項研究[12-14，21，24，27，29-32]報道了MMSE評分，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：I2=91%，P<0.1，提示各研究間異質(zhì)性顯著，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)2項研究[29，32]為異質(zhì)性來源，重新閱讀原文，發(fā)現(xiàn)這2項研究限定了納入病人的中醫(yī)證型，這可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，因此去除2項研究后結(jié)果顯示(I2=60%，P=0.01)。4項研究[15，19，23，30]報道了HDS評分，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：I2=78%，P<0.1，提示各研究間有明顯異質(zhì)性，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項研究[19]為異質(zhì)性來源，考慮為文獻原始質(zhì)量可能存在偏差，予以去除后結(jié)果顯示(I2=39%，P=0.20)。對兩組進行分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：I2=60%，P=0.005，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組改善認知功能優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.85，95%CI(2.6，3.54)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組認知功能比較的森林圖

2.3.3 ADL評分 8項研究[12，14，21-22，24，27，29，32]報道了ADL評分，其中3項研究[12，21-22]說明了采用的具體量表，其余5篇在文獻中未提及，根據(jù)文章內(nèi)描述，5項研究[12，21-22，27，29]采用了Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)進行對照，2項研究[14，32]采用了工具性日常生活能力評分(Instrumental Activities of Daily Living，IADL)，1項研究[24]未提及也無法判斷，不予分析ADL評分。對5篇報道BI的文章進行分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：I2=84%，P<0.1，提示各研究間異質(zhì)性顯著，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項研究[22]為異質(zhì)性來源，考慮為文獻原始質(zhì)量可能存在偏差，除去這1項研究后結(jié)果顯示：I2=42%，P=0.16，提示統(tǒng)計學異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善生活能力優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=13.46，95%CI(11.68，15.25)，P<0.000 01]，詳見圖5。對2篇報道IADL評分的文獻進行分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：I2=92%，P<0.1，查閱原始文獻發(fā)現(xiàn)，2項研究納入的病人癡呆程度不同，可能為異質(zhì)性來源，認為其分析結(jié)果無意義，因此，這2篇文獻不納入Meta分析。

圖5 兩組BI比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 以納入文獻的總有效率為結(jié)局指標繪制漏斗圖，并運用Egger′s法檢驗發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示：t=4.59，P<0.05，95%CI[1.260，1.446]，提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖6。基于此，進一步運用剪補法增補虛擬文獻評估發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響，總有效率剪補前的固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型所得logOR=1.139，95%CI[1.260，1.446]，P<0.01。采用Linear法，經(jīng)過5次迭代后補充研究數(shù)6個，剪補后的固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型所得的logOR=0.986，95%CI[0.724，1.248]，P=0.858。剪補前后的95%CI差異均無統(tǒng)計學意義，提示結(jié)果穩(wěn)定，故發(fā)表偏倚對結(jié)果的穩(wěn)定性影響不大。剪補法修正后的漏斗圖見圖7，方塊點為其補充點。

圖6 漏斗圖及Egger檢驗結(jié)果

圖7 非參數(shù)剪補法修正后的漏斗圖

3 討 論

目前觀點認為，腦血管性疾病與認知障礙密切相關(guān)。與年齡相關(guān)的腦血管變化包括腦灌注不足、血腦屏障功能失調(diào)和神經(jīng)血管耦合之間的關(guān)系已得到廣泛認識[33]。老年認知能力下降是由血管病變與其他神經(jīng)退行性病變標志物協(xié)同發(fā)揮作用導致的[34]。可控的血管危險因素引起腦組織急性或長期反復(fù)缺血缺氧，導致腦灌注不足，從而誘發(fā)缺血性腦卒中，而腦卒中導致癡呆的風險成倍數(shù)增長。因此，控制血管危險因素，預(yù)防腦卒中是防治血管性癡呆的基礎(chǔ)。有研究顯示，從中年開始控制血管危險因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常等)可能導致年齡特定的癡呆癥發(fā)病率下降[35]。病因性腦血管疾病有明確的一級和二級預(yù)防措施，如干預(yù)血管危險因素、抗血小板治療和抗凝等[36]。目前尚無公認的可靠治療方法，僅停留在預(yù)防和對癥治療階段。

中醫(yī)根據(jù)血管性癡呆病因病機理論，認為該病的腦灌注不足機制符合 “氣虛血瘀”理論，氣虛無力運血，停而留瘀，阻塞腦絡(luò)，氣血運行受阻，腦髓失于濡養(yǎng)[37]。補陽還五湯由君藥黃芪，臣藥當歸，佐藥川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍組成，大量補氣藥聯(lián)合少量活血藥，力專性走，使氣旺則血行。現(xiàn)代藥理研究顯示，補陽還五湯具有7類活血成分(包括苷類、苷元類、揮發(fā)油類、生物堿類、多糖類、氨基酸類和蛋白類)，這些物質(zhì)可發(fā)揮改善血液流變學、保護血腦屏障、抑制興奮性氨基酸、抑制炎性因子等作用[38]。從血管性癡呆致病機制出發(fā)，應(yīng)用益氣活血代表藥補陽還五湯治療血管性癡呆，可彌補發(fā)病后單純對癥治療的不足。相關(guān)臨床研究收獲了滿意的療效[7]。

本研究從總有效率、認知能力和日常生活能力3方面系統(tǒng)評價補陽還五湯治療血管性癡呆的療效。共納入21項臨床研究，涉及1 693例病人，樣本量較充足，報道的總有效率無異質(zhì)性，結(jié)論具有一定說服力。結(jié)果顯示：補陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療血管性癡呆改善認知能力和日常生活能力方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療。納入的21項研究中，4項研究[17，22，25，31]報道了不良反應(yīng)，3篇均描述了病人治療前后血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能等檢查均未出現(xiàn)明顯變化。研究過程中主要不良反應(yīng)有頭暈、惡心、便秘及失眠等癥狀，考慮與病人精神緊張相關(guān)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療的安全性良好。這也一定程度說明了補陽還五湯對改善血管性癡呆病人認知功能有良好的療效，為臨床應(yīng)用補陽還五湯提供了可靠依據(jù)，具有可行性。

本研究局限性：①雖然納入研究的樣本量尚可，但由于補陽還五湯使用量、臨床報道數(shù)量較少及文獻提供數(shù)據(jù)質(zhì)量不高等原因，缺乏代表性；②納入的21項研究中，雖然均提及隨機分配法，但未報道隨機的具體實施方案，僅2項研究提及盲法，且均未提及隨機隱藏和隨訪情況，影響了納入研究的質(zhì)量；③針對21項研究的認知能力和日常生活能力的分析，出現(xiàn)明顯異質(zhì)性，在敏感性分析等尋找異質(zhì)性來源無果后，分析可能由于個別文獻的原始文獻質(zhì)量存在一定的缺陷導致，如多數(shù)文獻均未提及補陽還五湯的用藥劑量。部分文獻對入組病人的中醫(yī)證型進行了限定，提及針對不同臨床表現(xiàn)進行了臨證加減等，均可能導致研究結(jié)局受研究者臨床經(jīng)驗的影響。

血管性癡呆作為異質(zhì)體，大血管梗死及小血管病變損害的認知領(lǐng)域不同[39]，納入的21項研究中均未對此進行說明及討論，療效方面僅1項研究[23]分析不同組別認知功能的療效，指出補陽還五湯在改善遠近記憶力、語言理解力和空間定向力方面療效優(yōu)于計算力和命令服從方面。其余研究均僅籠統(tǒng)評價總體認知功能的改善，因此，今后研究可對納入的血管性癡呆病人血管定位方面進行細化分組，且在結(jié)局指標方面，對藥物改善不同領(lǐng)域認知損害的療效進行細化分析。

現(xiàn)有證據(jù)表明，補陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療血管性癡呆較單用西藥治療具有明顯優(yōu)勢，為血管性癡呆的防治工作提供了循證醫(yī)學證據(jù)。今后仍需大量嚴謹、大樣本、隨機雙盲對照試驗驗證補陽還五湯治療血管性癡呆的綜合療效和安全性。