冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證列線圖模型的建立與驗(yàn)證

沈立嬌，濮 偉，沈 駿，任 燁，陳 誠

冠心病是由冠狀動脈粥樣硬化造成血管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或心肌壞死，致病因素多且機(jī)制復(fù)雜[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)干預(yù)可使病變的冠狀動脈再通，緩解缺血狀態(tài)。長期存在的瘀血產(chǎn)物難以清除，病久引起陽氣不足，導(dǎo)致病人恢復(fù)期常發(fā)生氣虛血瘀證候，影響病人預(yù)后。冠心病病人氣虛血瘀證形成為血瘀證前期→亞血瘀證期→心血瘀阻證期的過程[2]，這個(gè)由輕及重的演變過程時(shí)間漫長，為識別高危人群和采取措施控制疾病進(jìn)展留出了時(shí)間。心電圖作為記錄心臟活動常用且性價(jià)比最高的方法，可反映心臟活動狀況。心電圖是否與冠心病病人氣虛血瘀證相關(guān)尚未明確。本研究通過分析冠心病病人心電圖及臨床資料，探討冠心病氣虛血瘀證的影響因素并構(gòu)建列線圖模型，為臨床評估冠心病氣虛血瘀證和制定預(yù)防措施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月—2021年1月在蘇州市第九人民醫(yī)院收治的247例冠心病病人作為建模集(模型開發(fā))，以病人PCI術(shù)后恢復(fù)期是否出現(xiàn)氣虛血瘀證分為血瘀證組(71例)和非血瘀證組(176例)。另選取2021年2月—2021年7月在蘇州市第九人民醫(yī)院收治的74例冠心病病人作為驗(yàn)證集(模型的外部臨床驗(yàn)證)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]中有關(guān)冠心病ST段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；原發(fā)性冠心病，且發(fā)病12 h內(nèi)完成急診PCI；PCI術(shù)前無血瘀證；臨床資料完整，且術(shù)后復(fù)查均在我院進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能異常；合并腦、肺等系統(tǒng)疾病；合并惡性腫瘤；嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克；非梗阻性冠心病；術(shù)后未按醫(yī)囑進(jìn)行輔助治療。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集病人年齡、性別、吸煙史、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、血脂異常)、病變血管支數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、C反應(yīng)蛋白、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)等。其中吸煙指每日吸煙≥1支且持續(xù)吸煙1年以上[4]；高血壓指收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg[5]；糖尿病指餐后隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L[6]；血脂異常指存在高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高三酰甘油血癥中任意一項(xiàng)[7]。

1.2.2 心電圖檢查 采用床旁檢查并遠(yuǎn)程傳輸?shù)男碾妶D機(jī)(日本光電，型號：ECG-2340)監(jiān)測病人心率、QRS波群時(shí)限、ST段回落程度、是否T波倒置等指標(biāo)。其中ST段回落以病人入院即刻、PCI后1 h心電圖中抬高ST段回落總和的百分比進(jìn)行計(jì)算。ST段回落≥50%表示早期ST段快速回落；T波倒置指病人PCI后24 h內(nèi)T波呈單相負(fù)向波且波幅≥0.1 mV。

1.2.3 氣虛血瘀證診斷 參照2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會活血化瘀專業(yè)委員會制定的《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]中關(guān)于冠心病血瘀證的調(diào)查問卷，于病人PCI術(shù)后1個(gè)月復(fù)查時(shí)進(jìn)行測評。該問卷由主要指標(biāo)、次要指標(biāo)、輔助指標(biāo)組成，共14項(xiàng)。累計(jì)各項(xiàng)指標(biāo)對冠心病血瘀證診斷的貢獻(xiàn)值作為冠心病血瘀證的積分。若冠心病血瘀證積分≥19分診斷為冠心病血瘀證，<19分診斷為冠心病非血瘀證[9]。氣虛參照《氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)及其量化標(biāo)準(zhǔn)的研究概述》[10]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主證：氣短、神疲、乏力、脈虛；次癥：自汗、懶言、舌淡，若符合2項(xiàng)主證及1項(xiàng)次證即可診斷為氣虛。將診斷為冠心病血瘀證且伴有氣虛的病人定義為冠心病氣虛血瘀證。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 血瘀證組年齡和血脂異常比例高于非血瘀證組，QRS波群時(shí)限和PT時(shí)間長于非血瘀證組，T波倒置發(fā)生率高于非血瘀證組，NT-proBNP表達(dá)水平高于非血瘀證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的影響因素分析 以冠心病病人恢復(fù)期是否辨證為氣虛血瘀證作為因變量(否=0，是=1)，將單因素分析中P<0.05的因素作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，其中定量資料錄入實(shí)際值，分類數(shù)據(jù)賦值[血脂異常(否=0，是=1)]、[T波倒置(否=0，是=1)]。結(jié)果顯示：年齡、血脂異常、QRS波群時(shí)限、T波倒置、PT、NT-proBNP均是冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的影響因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的影響因素分析

2.3 列線圖預(yù)測模型構(gòu)建 根據(jù)Logistic回歸分析及常量篩選出的6個(gè)因素進(jìn)行構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，冠心病病人氣虛血瘀證風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的每個(gè)指標(biāo)對應(yīng)的得分相加得到總分，將總分根據(jù)列線圖轉(zhuǎn)化為冠心病病人氣虛血瘀證風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測概率。詳見圖1。

圖1 冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型

2.4 列線圖預(yù)測模型的內(nèi)部和外部驗(yàn)證 列線圖模型預(yù)測冠心病病人氣虛血瘀證的ROC曲線下面積(AUC)為0.852[95%CI(0.786，0.926)]，靈敏度為89.70%，特異度為81.50%，提示列線圖模型的區(qū)分能力較好，詳見圖2。擬合優(yōu)度偏差性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測值與實(shí)際值之間的偏差性，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.781，P=0.527)，表明預(yù)測模型不存在過擬合現(xiàn)象。采用Bootstrap法對冠心病病人氣虛血瘀證的建模集數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，重復(fù)抽樣1 000次后發(fā)現(xiàn)建模集校準(zhǔn)曲線平均絕對誤差為0.026，說明此列線圖模型預(yù)測發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有較好的一致性，詳見圖3。采用驗(yàn)證集數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，AUC為0.858[95%CI(0.758，0.949)]，靈敏度為86.20%，特異度為79.80%，說明該列線圖模型有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，詳見圖4。驗(yàn)證集的校正曲線貼近理想曲線，校準(zhǔn)曲線平均絕對誤差為0.03，說明列線圖模型的預(yù)測概率與實(shí)際觀測值基本一致，詳見圖5。

圖2 列線圖模型預(yù)測建模集病人氣虛血瘀證的ROC曲線圖

圖3 列線圖模型建模集病人氣虛血瘀證的模型校準(zhǔn)曲線

圖4 列線圖模型驗(yàn)證集病人氣虛血瘀證的ROC曲線圖

圖5 列線圖模型驗(yàn)證集病人氣虛血瘀證的模型校準(zhǔn)曲線

3 討 論

盡管PCI干預(yù)能改善冠心病病人心肌缺血缺氧癥狀，但中醫(yī)認(rèn)為PCI屬祛邪之法，活血破瘀時(shí)，易損傷脈絡(luò)、耗損陽氣，致使病人恢復(fù)期血瘀、氣虛并見，形成本虛標(biāo)實(shí)的氣虛血瘀之證，影響病人后期生活質(zhì)量。

冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證與心肌缺血再灌注導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、微血管損傷密切相關(guān)[11]。心電圖是記錄心肌電活動變化的常用方法。本研究結(jié)果顯示，心電圖QRS波群時(shí)限和T波倒置是冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的影響因素。究其原因：①正常人心電圖QRS波群時(shí)限范圍60～110 ms，當(dāng)QRS波群時(shí)限>110 ms，說明QRS波群時(shí)限延長。QRS波群代表心室肌細(xì)胞除極過程，其時(shí)限延長，提示心肌存在電生理紊亂現(xiàn)象，有潛在心肌缺血傾向。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血病人心功能越差，QRS波群時(shí)限越長[12]。心肌缺血不僅導(dǎo)致心氣虛弱、運(yùn)血無力，還可導(dǎo)致心脈瘀阻，影響病人預(yù)后。②冠狀動脈閉塞或狹窄可一定程度上影響心肌細(xì)胞復(fù)極，心電圖顯示缺血區(qū)T波倒置。當(dāng)閉塞或狹窄動脈經(jīng)PCI干預(yù)后恢復(fù)血流灌注，促使倒置T波直立，因此，T波倒置可反映病人的閉塞冠狀動脈再灌注情況。臨床常見T波倒置病人微血管損傷，心肌微循環(huán)灌注不良。相關(guān)研究表明，T波正常的冠心病病人預(yù)后優(yōu)于T波倒置的冠心病病人[13-14]。可能是心肌再灌注效果差，導(dǎo)致瘀血產(chǎn)物難以清除，心功能改善不顯著，造成T波倒置恢復(fù)緩慢。心肌得不到有效灌注，久之易耗損陽氣，引起氣虛、神疲、乏力。

心肌血液循環(huán)不暢、心臟血管功能紊亂是導(dǎo)致冠心病病人發(fā)生氣虛血瘀證的重要因素[15]。本研究結(jié)果顯示，年齡、血脂異常、PT、NT-proBNP均是冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的影響因素。究其原因：年齡增長，身體各器官功能開始出現(xiàn)衰退，如心肌退化與纖維萎縮易引起心肌血管功能紊亂；年高人體之氣虛衰，心陰虧虛，不能上濟(jì)于心，易誘發(fā)氣虛血瘀證。臨床常見血脂代謝紊亂的血液狀態(tài)以黏、濃、聚、集等為主。血液脂質(zhì)含量增加，侵入動脈壁，脂質(zhì)顆粒沉積于血管內(nèi)皮下，加速動脈粥樣斑塊形成，堵塞血管[16]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為動脈粥樣斑塊形成，非痰即瘀，多為痰瘀互雜。Wang等[17]分析冠心病血瘀證潛在代謝組學(xué)譜，發(fā)現(xiàn)血脂代謝異常是導(dǎo)致冠心病血瘀證主要因素。可能是長期血脂異常，日久致氣虛，氣虛無力運(yùn)血導(dǎo)致血瘀，造成血脈滯澀、瘀水互結(jié)、凝血系統(tǒng)激活。PT是反映凝血系統(tǒng)的重要指標(biāo)，若PT延長，表明凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏，易發(fā)生纖溶亢進(jìn)、彌散性血管內(nèi)凝血。衛(wèi)靖靖等[18]研究顯示，冠心病病人氣虛血瘀證嚴(yán)重程度與PT呈正相關(guān)，提示PT延長是導(dǎo)致氣虛血瘀證發(fā)生發(fā)展的因素。血管內(nèi)凝血導(dǎo)致冠狀動脈痙攣、血管重塑，加大心房壓力，致使心肌細(xì)胞合成或分泌NT-proBNP進(jìn)入循環(huán)血液中。關(guān)于NT-proBNP水平增高與冠心病病人心功能呈負(fù)相關(guān)已被證實(shí)[19]，提示NT-proBNP水平增高，病人心臟存在運(yùn)血無力，無法保證心臟器官血流灌注的正常運(yùn)行，易誘發(fā)氣虛血瘀證。冠心病二級預(yù)防治療關(guān)鍵在于益氣活血、化瘀通絡(luò)[20]，可顯著降低氣虛血瘀證發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的影響因素較多，構(gòu)建一個(gè)臨床應(yīng)用簡便且自明性強(qiáng)的有效預(yù)測模型極為重要。列線圖模型在預(yù)測冠心病發(fā)生[21]、冠心病PCI后并發(fā)尿潴留[22]等方面具有較高的臨床價(jià)值。但對冠心病病人氣虛血瘀證風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的探索較少。本研究結(jié)合多因素回歸分析結(jié)果建立帶有標(biāo)尺的列線圖模型，采用內(nèi)部(建模集)和外部(驗(yàn)證集)數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型的區(qū)分度，發(fā)現(xiàn)建模集和驗(yàn)證集的ROC曲線下面積均>0.85，說明該模型對冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證預(yù)測能力較強(qiáng)；校正曲線貼近理想曲線，表明此列線圖模型預(yù)測冠心病病人術(shù)后恢復(fù)期氣虛血瘀證的風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生具有良好的一致性。

綜上所述，年齡、血脂異常、PT、NT-proBNP及心電圖QRS波群時(shí)限、T波倒置是冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的影響因素。基于上述因素構(gòu)建的冠心病病人恢復(fù)期氣虛血瘀證的列線圖模型具有較高的預(yù)測價(jià)值。臨床根據(jù)列線圖模型篩選出伴有氣虛血瘀證風(fēng)險(xiǎn)的冠心病病人進(jìn)行針對性預(yù)防，可降低氣虛血瘀證發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。