頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合阿米卡星治療老年心力衰竭伴肺部感染的療效及對病人炎性因子的影響

賴子彪，成 英，張燦輝，黃建平

心力衰竭是多種心臟疾病進展的終末階段，病人因心排血量減少、全身組織、器官灌注不足而表現為呼吸困難、肺淤血、水腫等癥狀[1]。老年心力衰竭病人病情復雜，常伴有肺部感染，進而加重心力衰竭程度，增加死亡風險[2]。老年心力衰竭病人各項生理機能減退，免疫功能低下，肺部感染發生率較高，臨床癥狀無特異性，由于老年病人抗感染治療史復雜，可能導致細菌耐藥，甚至多耐藥菌出現，肺部感染又進一步加重心肌功能受損，增加心肌耗氧量，形成惡性循環，治療難度增加，病人臨床預后更差[3]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(cefoperazone sodium sulbactam sodium，CPZ-SBT)是臨床常用的治療肺部感染廣譜抗菌藥，對金黃色葡萄球菌及多數陰性桿菌感染有良好抑制作用，抗感染效果顯著，仍有部分病人抗感染治療效果不佳[4-5]。阿米卡星(amikacin，AMK)屬于氨基糖苷類抗菌藥，臨床已有報道關于AMK與CPZ-SBT聯合用于老年心力衰竭伴肺部感染病人的治療，效果確切[6]，但關于兩者聯合用藥對病人心肺功能及炎性因子影響的研究較少。本研究將CPZ-SBT與AMK聯合用于老年心力衰竭伴肺部感染病人的治療中，觀察聯合用藥的療效及對病人心肺功能指標及血清腫瘤壞死因子-α(tumornecrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8的影響，以期為臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年4月—2019年3月我院收治的88例老年心力衰竭伴肺部感染病人，按照隨機數字表法分為研究組和對照組。研究組44例，男26例，女18例；年齡60～80(67.20±6.71)歲；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級21例，Ⅲ級18例，Ⅳ級5例；肺部感染時間2～4(2.85±0.50)d；合并癥：高血壓15例，高脂血癥10例，糖尿病14例。對照組44例，男24例，女20例；年齡60～79(67.30±6.73)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級20例，Ⅲ級20例，Ⅳ級4例；肺部感染時間2～4(2.80±0.52)d；合并癥：高血壓16例，高脂血癥9例，糖尿病13例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

納入標準：符合中華醫學會心血管分會制定的慢性心力衰竭診斷標準[7]；經胸部影像學檢查或痰培養細菌學檢查證實為肺部感染；年齡≥60歲；簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重肝腎功能不全或惡性腫瘤病人；對CPZ-SBT或AMK過敏；合并其他類型肺部疾病。

1.2 治療方法 兩組均給予常規治療，包括強心、抗心律失常、利尿、平喘、吸氧，調節水電解質平衡紊亂、抗休克等。對照組在常規治療基礎上給予CPZ-SBT(輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字H20020597，規格：每瓶1.5 g)，以120 mg/(kg·d)靜脈輸注。觀察組在對照組基礎上加用AMK[齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H37020562，規格：每支0.2 g(2 mL)]，300 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，每日1次。兩組均治療1～2周，根據病情酌情調整藥量或療程。

1.3 觀察指標 ①臨床癥狀消失時間、住院時間比較，記錄兩組濕啰音、氣喘、咳嗽、高熱癥狀消失時間。②臨床療效及細菌清除率比較，評估兩組臨床療效[8]，治愈：治療后臨床癥狀、體征均消失，胸部X線顯示炎癥病灶吸收，無陰影；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，胸部X線顯示炎癥病灶基本吸收，陰性消除面積≥60%；有效：臨床癥狀、體征有所減輕，胸部X線顯示炎癥病灶部分吸收，陰性消除面積<60%；無效：臨床癥狀、體征、胸部X線顯像均無改善或加重。總有效率=[(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。比較兩組細菌清除率，清除：治療后取痰標本無致病菌；假設清除：病情減輕，未分離出病原菌；替換：痰標本未檢出原始致病菌，檢出新致病菌，且不存在臨床癥狀；未清除：痰標本檢出原致病菌。細菌清除率=[(清除+假設清除+替換)/病原菌檢出數]×100%。③治療前后心肺功能指標比較，應用HP7500實時三維心臟超聲成像系統(荷蘭飛利浦公司)測量左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)；應用WER/HI-101型肺功能檢測儀(日本捷斯特公司)測定肺功能指標：第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，FEV1)、FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)。④治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較，治療前后采集兩組空腹靜脈血4 mL，靜置分層后，2 800 r/min離心12 min，收集上層血清，采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定TNF-α、IL-6、IL-8含量，試劑盒均購自武漢黙沙克生物科技有限公司，于Synergy H4型酶標儀(美國Bio Tek公司)上測定570 nm處吸光度值，根據標準曲線計算檢測血清樣品濃度。⑤不良反應發生情況比較，統計治療期間兩組皮疹、惡心嘔吐、血小板減少等不良反應發生情況，并觀察肝腎功能有無異常。

2 結 果

2.1 兩組臨床癥狀消失時間、住院時間比較 研究組濕啰音、氣喘、咳嗽、高熱癥狀消失時間及住院時間均短于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。詳見表1。

表1 兩組臨床癥狀消失時間、住院時間比較(±s) 單位：d

2.2 兩組臨床療效及細菌清除率比較 研究組與對照組臨床療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。研究組及對照組病原菌檢出數分別為36株、35株，主要為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、肺炎鏈球菌及鮑曼不動桿菌，治療后研究組細菌清除率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效及細菌清除率比較

2.3 兩組治療前后心肺功能指標比較 治療前，兩組LVEF、FEV1及FEV1/FVC比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF、FEV1及FEV1/FVC均高于治療前，且研究組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心肺功能指標比較(±s)

2.4 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較(±s) 單位：ng/L

2.5 兩組不良反應發生情況比較 治療期間，對照組出現皮疹、惡心嘔吐各1例，不良反應發生率為4.55%(2/44)。研究組出現皮疹、惡心嘔吐及血小板減少各1例，不良反應發生率為9.09%(4/44)，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

心力衰竭是臨床常見的心血管疾病，發病率較高，據統計65歲以上病人心力衰竭發病率為10%[9]，嚴重影響給老年病人生活質量。肺部感染是心力衰竭常見的并發癥，發病機制復雜，心肌收縮力不足，心排血量降低，加之老年病人支氣管生理性功能減退，黏膜屏障作用降低，發生心力衰竭導致肺淤血，為致病菌定植、生長提供適宜環境，免疫力降低時易發生肺部感染[10-11]。除支原體、病毒等常見致病菌外，過敏原、免疫損傷、理化損傷均可誘發肺部感染[12]。老年心力衰竭病人并發肺部感染后，肺呼氣、吸氣功能受到影響，肺功能減退進一步加重組織、器官灌注不足，加重心力衰竭病情，因此，老年心力衰竭伴肺部感染病人以改善心肺功能、控制感染為主。由于心力衰竭病人治療需長期應用抗菌藥，導致耐藥甚至多藥耐藥菌株形成，加之老年病人抵抗力低下，多重感染發生率高，進一步增加治療難度[13]。

CPZ-SBT屬于復合制劑，為第3代頭孢菌素，通過結合致病菌內青霉素結合蛋白，進而阻斷細胞壁合成，發揮抗菌作用。舒巴坦鈉為廣譜β-內酰胺酶(β-lactamases，BLs)抑制劑，對部分革蘭陰性桿菌染色體介導的BLs抑制效果不佳，兩者聯合后可協同增強抗菌作用[14]。AMK為氨基糖苷類抗生素，其抗菌機制是作用于核糖體30 s亞單位，進而破壞致病菌內氨基糖苷鈍化酶的穩定性，發揮抗菌作用[15]。熊麗等[16]對中度顱腦損傷并肺部感染病人病原菌分布及耐藥性分析，結果顯示，CPZ-SBT及頭孢哌酮鈉對肺部主要致病菌鮑曼不動桿菌耐藥率較低。Li等[17]體外研究證實，CPZ-SBT聯合頭孢哌酮鈉可協同增強抗菌作用。鄭穎文等[18]研究表明，CPZ-SBT聯合頭孢哌酮鈉治療老年心力衰竭伴肺部感染療效優于單獨應用CPZ-SBT，聯合用藥病人癥狀緩解時間、臨床總有效率均優于單用CPZ-SBT，與本研究結果一致。本研究結果顯示，聯合用藥治療老年心力衰竭伴肺部感染效果確切，可有效改善心肺功能，促進康復進程。

TNF-α、IL-6、IL-8是單核巨噬細胞等炎癥細胞分泌的炎性因子，機體受到細菌內毒素刺激后可大量分泌。有研究顯示，血清TNF-α水平與慢性心力衰竭嚴重程度呈正相關；慢性心力衰竭病人血清及心肌IL-6過量表達，可加速心肌纖維化及心室重構；心肌細胞嚴重損害時，IL-8可發揮中性粒細胞趨化作用，抑制心肌細胞凋亡，增強炎癥反應，因此，TNF-α、IL-6、IL-8與心力衰竭及炎癥反應關系密切[19]。AMK靜脈輸注后可被抗體迅速吸收，主要分布于細胞外液，半衰期長[20]。AMK分布于肺泡巨噬細胞、氣道上皮細胞中，可抑制細菌合成蛋白質，同時抑制細菌增殖，與頭孢菌素類抗生素聯合應用可協同增強抗菌作用，緩解機體炎癥反應[21]，從而降低血清TNF-α、IL-6、IL-8水平，繼而改善心肺功能。本研究聯合應用CPZ-SBT與AMK治療老年心力衰竭伴肺部感染，細菌清除率提高，血清TNF-α、IL-6、IL-8水平降低，未增加不良反應發生率，提示CPZ-SBT聯合AMK治療老年心力衰竭伴肺部感染可有效抑制炎癥反應，安全性較好。

綜上所述，CPZ-SBT聯合AMK治療老年心力衰竭伴肺部感染效果確切，可改善心肺功能，促進康復進程，抑制炎癥反應。