腦出血病人合并卒中相關性肺炎不良預后的列線圖預測模型構建

張文亮，劉 葉，劉 亮，趙 磊

腦出血是老年人的常見疾病之一，占腦卒中的10%～30%[1-2]，具有高病死率高、致殘率的特點，特別是合并卒中相關性肺炎(SAP)的腦出血病人預后更差[3-4]。目前缺乏判斷腦出血合并SAP臨床預后的指標，尋找預測腦出血合并SAP預后的指標有助于治療方案的選擇。相關研究顯示，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)和紅細胞分布寬度(RDW)等血常規次要指標在腦血管疾病和肺部疾病的診療中具有重要的臨床價值，且與病人預后密切相關[5-10]。Nomogram預測模型是一種臨床應用廣泛的風險評分工具，在眾多疾病預測中具有良好的臨床價值。本研究將血清指標和臨床資料結合構建Nomogram 預測模型，為評估腦出血合并SAP臨床預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年4月在河北省第七人民醫院和石家莊市第五醫院住院治療的腦出血合并SAP的101例病人。納入標準：經頭顱CT或MRI證實為腦出血，同時符合《卒中相關性肺炎診治中國專家共識(2019更新版)》[11]的相關標準；初次發病；發病后24 h內入院；采用內科保守方案進行治療。排除標準：入院時腦死亡或發生心臟驟停；合并急性冠脈綜合征；嚴重肝、腎功能損傷；自身免疫性疾病或全身惡性疾病；存在其他感染性疾病；入院時已發生肺部感染；住院48 h內死亡；合并導致白細胞變化的疾病，如結核、病毒感染、慢性感染等；外傷導致的腦出血。所有病人或家屬簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會審核并通過。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集病人臨床資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、是否吸煙等。

1.2.2 影像學檢查 病人入院后行CT等檢查，對病人出血量及出血部位、是否破入腦室等進行評估，入院后行胸部CT和胸部X線檢查。

1.2.3 血常規指標測定 所有病人入院8 h內，采用全自動血細胞分析儀檢測白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、中性粒細胞計數(NEUT)、淋巴細胞計數(LYM)、血紅蛋白(Hb)，并計算NLR、PLR和RDW。

1.2.4 腦出血評分標準 包括年齡、血腫體積、格拉斯哥昏迷指數、腦室出血、幕下出血5方面，總分0～6分；評分越高提示病人病情越嚴重，預后越差。

1.2.5 隨訪 采用電話和門診方式進行隨訪，應用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)評估腦出血病人3個月后臨床預后，其中評分0～1分為預后良好組，2～6分為預后不良組[12]。

2 結 果

2.1 不同預后病人臨床資料比較 納入的101例病人中，預后良好35例，預后不良66例(包括9例死亡病人)。預后不良組NLR、PLR和RDW均高于預后良好組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 不同預后病人臨床資料比較

2.2 影響因素篩選 納入的15個變量之間可能存在一定的相關性，且不良預后病人較少，因此本研究采用LASSO回歸對15個變量采用降維處理，從而篩選出最具代表性的腦出血合并SAP病人不良預后風險因素。選擇最小標準的5倍交叉驗證對LASSO回歸的最優懲罰系數進行λ驗證(見圖1)，根據Log(lambda)序列生成系數剖面圖(見圖2)。LASSO回歸結果顯示，腦出血合并SAP病人預后不良的影響因素可能為年齡、患有糖尿病、腦出血評分、NLR、PLR和RDW。

圖1 最優懲罰系數(λ驗證)

圖2 6個因素的LASSO系數剖面圖

2.3 Logistic回歸分析及Nomogram預測模型的構建 將不良預后作為因變量，以LASSO回歸篩選出的6個因素作為自變量。將數據標準化處理后進行Logistic回歸分析，結果顯示：年齡≥65歲、患有糖尿病、腦出血評分、NLR和PLR是腦出血合并SAP病人不良預后發生的危險因素，詳見表2。根據該回歸方程的相關因素，建立腦出血合并SAP病人不良預后的列線圖預測模型，詳見圖3。采用垂直線對應相關變量在列線圖頂端的分值線，將所有變量的分值相加得到總分對應的預測值即為腦出血合并SAP病人不良預后的預測概率。

表2 腦出血合并SAP病人不良預后的影響因素

圖3 腦出血合并SAP病人不良預后發生的Nomogram預測模型圖

2.4 Nomogram 預測模型評估 經過Bootstrap法重復抽樣1000次驗證模型，結果顯示，C-index值為0.867，模型區分度良好；ROC曲線下面積(AUC)為0.914，認為模型準確性良好，詳見圖4。校準曲線(實線)與斜率等于1的對角虛線(理想預測情況)基本接近，證實模型預測能力尚可。詳見圖5。

圖4 Nomogram預測模型的ROC曲線圖

圖5 Nomogram預測模型的校準曲線圖

2.5 Nomogram預測模型的臨床效用 繪制臨床決策曲線，橫坐標表示閾值概率，縱坐標表示病人凈獲益，水平橫線表示不給予相關預測及干預時病人無法獲得臨床收益；另一條曲線為病人接受與譫妄無關的預測或干預時獲得的臨床收益。圖中藍色曲線表示，當閾值概率為0.10～0.68時，Nomogram預測模型可為病人帶來臨床凈收益。詳見圖6。

圖6 Nomogram預測模型的臨床決策曲線

3 討 論

腦出血病人由于吞咽功能障礙和機體免疫功能減退易發生SAP，腦出血合并SAP可增加病人死亡率[13-14]。本研究旨在尋找預測腦出血合并SAP不良預后的方案，從而為臨床治療提供依據，為此采用臨床資料結合血常規相關指標構建Nomogram預測模型。

本研究通過LASSO回歸篩選出腦出血合并SAP發生不良預后的因素，應用Logistic 回歸分析結果顯示：年齡≥65歲、患有糖尿病、腦出血評分較高、NLR較高和PLR較高均為腦出血合并SAP發生不良預后的獨立危險因素。血常規在臨床應用廣泛，具有檢測方便快捷，價格低廉，技術和設備要求低等優勢。NLR反映體內NEUT和LYM的動態平衡過程，體現了機體炎癥反應與免疫狀態之間的相對關系[15]。本研究結果顯示：NLR較高是腦出血合并SAP發生不良預后的危險因素，這是由于腦出血的病情進展及嚴重程度與免疫炎癥反應密切相關，腦出血發生后白細胞從外周血細胞趨化到腦出血部位，其中浸潤的NEUT釋放炎性物質、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)及其他炎癥物質，相關的炎癥物質可能增加毛細血管通透性，破壞血腦屏障，從而促進腦水腫和顱內高壓發生[16]。LYM具有抗炎和維持血管內皮完整性的功能，其水平增加有助于改善腦出血病人臨床預后。NLR增高可反映機體NEUT比例增加，LYM比例下降，炎癥反應與免疫狀態紊亂，不利于腦出血病人的臨床預后，同時NLR可一定程度反映肺部感染的嚴重程度，NLR越高提示SAP嚴重程度明顯[17]，因此NLR升高可間接反映病人病情嚴重程度，預測不良預后。

PLR是一種炎性標志物[18]，其與腦血管疾病不良預后密切相關。Altintas等[19]對57例腦梗死病人研究發現，PLR升高與病人3個月不良預后密切相關。有研究顯示，PLR與缺血性腦卒中病人病情嚴重程度及預后密切相關[20]。Tao等[21]研究顯示，PLR與蛛網膜下腔出血病人3個月預后密切相關。相關研究顯示，PLR在肺炎預后中具有良好的預測價值[22]。本研究結果顯示，PLR可一定程度間接反映腦出血合并SAP的臨床預后。

高齡是影響腦出血合并SAP臨床預后的危險因素，可能是由于年齡較大的病人，機體器官功能、免疫能力存在衰退，對疾病的耐受能力相對較弱，臨床預后較差。患有糖尿病是腦出血合并SAP病人不良預后發生的危險因素，糖尿病病人由于機體代謝紊亂，免疫功能下降，易合并感染，同時合并感染后血糖波動嚴重影響疾病治療，導致死亡率增高[23-24]。腦出血評分是評估腦出血病人病情的重要評分標準之一，在預測腦出血病人死亡率方面有較高的應用價值[25]。多項研究顯示，腦出血評分對腦出血發生SAP具有良好的預測價值[26-28]。本研究結果顯示，腦出血評分與腦出血合并SAP的臨床預后密切相關，可能與腦出血評分包括年齡、血腫體積、昏迷程度等與預后相關的指標，腦出血評分較高是腦出血合并SAP病人發生不良預后的危險因素。

Nomogram預測模型可直觀預測疾病發生預后風險，本研究將Logistic回歸分析得到的腦出血合并SAP發生不良預后的獨立危險因素給予相應的分值，構建了腦出血合并SAP發生不良預后的 Nomogram預測模型；采用ROC曲線對構建的模型進行評估，結果顯示AUC為0.914，認為模型準確性良好；校準曲線證實模型預測能力尚可。臨床決策曲線顯示：當MCI概率閾值為10%～68%時，使用此模型可獲得較高的凈獲益，進一步驗證本研究構建的模型臨床應用價值。且本研究中的相關指標，特別是血常規檢測操作簡單，不需昂貴的設備和技術，有利于基層單位應用。

由于本研究隨訪時間有限，難以評估病人長期預后情況等局限，今后將擴大樣本量進行多中心、長期隨訪研究，以期為腦出血合并SAP病人提供準確、實用的預后預測模型，以提高臨床治療決策的個體化程度，改善病人預后。