黃連素聯合利拉魯肽治療T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病的效果觀察

張存存，李淑芳

（1.河南省鄭州市第一人民醫院藥房，河南 鄭州 450000；2.河南省鄭州市第三人民醫院藥務科，河南 鄭州 450000）

2 型糖尿病（type 2 diabetic patient，T2DM）與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）兩種疾病之間有較強的因果聯系，容易相互產生影響，在T2DM 患者中NAFLD 的發生率高達70%，患者病情進展迅速，生存質量較低[1]。利拉魯肽是治療T2DM 的常用藥物，對T2DM 合并肥胖的患者具有良好的療效，但長期使用易影響肝腎功能[2]。黃連素又名小檗堿，由黃連等中藥中提取而來，具有較好的糖代謝改善作用[3]。本研究主要探討黃連素聯合利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD 的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2021 年2 月河南省鄭州市第一人民醫院收治的114 例T2DM 合并NAFLD患者納入研究。納入標準：①符合T2DM 的診斷標準[4]；②影像學、組織活檢符合NAFLD 表現；③病程＞6 個月且≤5 年。排除標準：①合并嚴重并發癥；②臟器功能障礙；③嚴重的系統性疾病；④精神疾病、惡性腫瘤、認知功能障礙；⑤哺乳或妊娠期女性；⑥依從性差。將所有患者按完全隨機法分為觀察組和對照組，每組各57 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者知情并簽署知情書。

1.2 治療方法

兩組患者均予相同的常規治療，對照組在常規治療基礎上給予利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，國藥準字：J20160037，規格：3 ml：18g）皮下注射，0.6～1.8 mg/次、1 次/d。觀察組在對照組基礎上聯用復方黃連素片（四川通園制藥公司，國藥準字：Z51021428，規格：100 片）口服，4片/次、3 次/d。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前及治療后3 個月天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、脂多糖（LPS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、空腹胰島素（FBG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示，采用t 檢驗。P＜0.05 提示有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較

治療后，兩組AST、ALT 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組肝功能指標比較[（±s），IU/L]

表1 兩組肝功能指標比較[（±s），IU/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 AST ALT治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 57 41.73±6.69 29.42±5.41*35.19±6.43 25.15±4.83*對照組 57 40.17±6.52 35.28±5.37*36.82±6.39 29.26±5.48*t 值 1.261 5.804 1.358 4.248 P 值 0.210 ＜0.001 0.177 ＜0.001

2.2 兩組炎癥因子比較

治療后，兩組LPS、TNF-α、IL-6 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎癥因子比較（±s）

表2 兩組炎癥因子比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 LPS（EU/L）TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 57 419.38±19.54 314.49±16.57*54.62±6.37 28.81±4.25*16.18±1.85 9.26±0.85*對照組 57 424.32±18.69 345.30±16.26*52.94±6.18 36.29±4.75*15.79±1.94 11.35±1.08*t 值 1.379 10.020 1.429 8.860 1.098 11.480 P 值 0.171 ＜0.001 0.156 ＜0.001 0.274 ＜0.001

2.3 兩組糖脂代謝指標比較

治療后，兩組FBG、HbAlc、TC、TG 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組糖脂代謝指標比較（±s）

表3 兩組糖脂代謝指標比較（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05

組別 例數 FBG（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 57 9.35±2.19 6.05±1.83*8.56±1.15 6.76±1.48*5.26±1.67 4.01±1.19*3.92±1.04 2.64±0.86*對照組 57 9.85±2.06 6.82±1.79*8.87±1.22 7.44±1.37*5.71±1.49 4.63±1.24*3.65±1.06 3.01±0.97*t 值 1.255 2.271 1.396 2.546 1.518 2.724 1.373 2.155 P 值 0.212 0.025 0.166 0.012 0.132 0.008 0.173 0.033

3 討論

3.1 聯合治療對肝功能的影響

本研究結果顯示，兩組治療后AST、ALT 水平較治療前降低，且觀察組AST、ALT 水平均低于對照組（P＜0.05），提示黃連素聯合利拉魯肽治療T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病的效果確切，可改善患者肝功能。分析可知，T2DM 患者普遍存在胰島素抵抗現象，患者利用葡萄糖的能力被減弱，使肝糖原合成減少、蛋白質及脂肪合成增加，異常肝臟脂肪組織含量異常，引起脂代謝發生紊亂，進一步加重胰島素抵抗現象，形成惡性循環，而過度脂堆積的游離脂肪酸（FFA）產生的脂毒性可使肝臟內環境發生紊亂，致使肝臟細胞發生脂肪變性和炎癥反應，進一步損害肝臟細胞，形成聯級循環[5]。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，與天然GLP-1 具有極高的相似度，可提高對脂質代謝產物的氧化作用，減少FFA 產生的脂毒性及其聯級反應對肝臟細胞有損害作用[6]。黃連素主要由黃連組成，具有修復損傷胰腺組織、提高胰島細胞內肝細胞核因子（HNF4α）表達水平、抑制肝臟纖維化進程等作用，可以保護肝臟[7]，與利拉魯肽聯用可產生協同作用，更好地改善患者肝功能。

3.2 聯合治療對炎癥水平的影響

本研究結果顯示，兩組治療后LPS、TNF-α、IL-6 水平較治療前降低，且觀察組LPS、TNF-α、IL-6 水 平 低 于 對 照 組（P＜0.05）。分 析 可 知，NAFLD 在T2DM 患者中發病率極高，與T2DM患者中存在的胰島素抵抗及脂代謝異常造成的微炎癥反應密切相關[5]。LPS、TNF-α、IL-6 水平與炎癥反應存在相關性，TNF-α 參與肝臟炎癥反應和肝臟纖維化的啟動，誘導IL-6 等炎性因子的產生，在肝臟病變中發揮重要作用，而T2DM 患者TNF-α 水平明顯高于正常人群，使炎癥細胞聚集破壞肝臟組織和胰島功能，加快病情惡化[8]。黃連素可以降低LPS 結合蛋白水平，緩解LPS 引起的炎癥聯級反應，從而改善系統性炎癥，減輕患者肝臟細胞及胰島細胞的炎性損傷，并降低TNF-α、IL-6 水平[9]。

3.3 聯合治療對糖脂代謝的影響

本研究中兩組治療后FBG、HbAlc、TC、TG水平較治療前降低，且觀察組FBG、HbAlc、TC、TG 水平均低于對照組（P＜0.05），說明利拉魯肽單獨使用及黃連素聯合利拉魯肽使用均具有治療效果，但聯合黃連素使用效果更佳。分析可知，除炎癥反應以外，脂毒性也是造成胰島細胞及肝臟細胞損傷的重要因素。利拉魯肽可通過葡萄糖依賴的方式促進內源性胰島素分泌，抑制胰高血糖素的生成、刺激胰島β 細胞，發揮胰島組織保護和促進作用、達到改善血脂指標目的[10]。黃連素可以通過調節腎上腺皮質激素受體的表達來影響脂質生物合成，激活AMP 依賴蛋白激酶（AMPK）信號通路，從而影響肝內脂質合成及肝內TG 及脂肪酸沉積，切斷脂代謝異常與炎癥反應的相互促進作用，改善肝內脂代謝紊亂。同時，黃連素還可抑制胰島β 細胞凋亡相關基因Fas、Fas-L 的表達，抑制胰島β 細胞凋亡，使胰島β 細胞數量相對增多，促進內源性胰島素的分泌，使FBG、HbAlc 水平得以改善[11]。

綜上所述，相比利拉魯肽單用，黃連素聯合利拉魯肽治療T2DM 合并NAFLD 的療效更為確切，可以有效降低炎癥因子水平、改善患者肝功能，值得臨床參考。