正常體質指數的多囊卵巢綜合征患者發生胰島素抵抗的影響因素研究

羅蓉 ，王宇 ，2，繆阿風 ，吳效科

多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的婦科內分泌疾病，發病率為8%～13%，有高度不同的臨床和生化特征，通常表現為月經失調、高雄激素血癥、不孕癥，并伴隨胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、代謝綜合征（metabolism syndrome，MS）和高血脂等代謝紊亂［1-2］。IR在PCOS的發病機制中起著重要的作用，研究普遍認為IR在PCOS和MS中起著重要的介導作用，還可增加2型糖尿病、心腦血管疾病的長期風險［3］。

無論PCOS患者是否肥胖，IR均有較高的發生率。而目前研究多針對肥胖型PCOS，對于正常體質指數（body mass index，BMI）患者發生 IR 影響因素的研究尚少。故本研究基于“針刺聯合克羅米芬對多囊卵巢綜合征不孕癥婦女活產的影響（PCOSAct）”臨床試驗數據，全面分析正常BMI的PCOS患者IR的影響因素，以指導臨床管理。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是基于PCOSAct臨床試驗的二次分析，該研究是一項在中國開展的多中心、大樣本隨機對照試驗，研究周期為2011—2015年，分中心包括全國27家醫院，共納入1 000例有生育需求的PCOS不孕受試者［4］，臨床試驗編號為NCT01573858，該研究通過所有醫院倫理委員會的倫理審核。本研究根據納入與排除標準，共納入453例BMI正常的受試者為研究對象。

1.2 納入與排除標準（以PCOSAct的標準為基礎）納入標準：（1）年齡20～40歲；（2）BMI正常（18.5 kg/m2＜BMI＜24.0 kg/m2）［5］；（3）自愿往返醫院接受周期針刺療法；（4）自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）體瘦型（BMI≤18.5 kg/m2）和肥胖型（BMI≥24.0 kg/m2）；（2）夫妻雙方伴有其他導致不孕癥的病因；（3）伴有其他內分泌障礙性疾病；（4）最近3個月內使用激素或其他藥物（包括中藥方劑和中成藥）；（5）近6周內有妊娠史、流產或生產史、哺乳史。

1.3 診斷標準（以PCOSAct的標準為基礎） PCOS診斷參考2003年鹿特丹診斷標準［6］，包括：（1）月經稀發/閉經（月經周期＞35 d，或過去1年內月經來潮次數＜8次，或兩次月經間隔時間＞90 d）；（2）卵巢多囊樣改變：陰式超聲結果提示直徑≤9 mm的竇卵泡數目＞12個和/或任意一側卵巢體積＞10 ml；（3）臨床高雄表現（Ferriman-Gallwey多毛評分≥5分）和/或高雄激素血癥。必須符合第（1）條，其余至少滿足1條。

1.4 分組標準 以PCOS患者是否發生IR，分為IR（-）組和IR（+）組。IR的判斷標準：穩態模型胰島素抵抗 指 數（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）≥ 2.69［7］。

1.5 研究指標

1.5.1 人口學特征 包括年齡、BMI〔BMI=體質量（kg）/身高（m）2〕、腰圍（WC）、腰臀比（waist-hip ratio，WHR）（WHR=WC/臀圍）、收縮壓、舒張壓。受試者測量體質量時穿最輕便的衣服，不穿鞋。腰圍測臍1周，臀圍測臀部最大徑線。受試者取坐位，衣袖寬松，測右臂血壓，血壓升高者（≥160/100 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）需要在短暫休息后進行重復測量。

1.5.2 生化指標 受試者于月經周期第3～5天晨起采集空腹靜脈血，閉經者經B超檢測無卵泡發育時，可在入組當天或次日采集，其中血清用促凝管采集5 ml，以 3 000 r/min 離心 10 min，取上清液凍存于 -80 ℃冰箱；全血用抗凝管采集3 ml，并凍存于-80 ℃冰箱。檢測以下指標：（1）性激素水平：抗繆勒管激素（antim ü llerian hormone，AMH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、總睪酮（total testosterone，TT）、游離睪酮（free testosterone，FT）、性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），并計算游離睪酮指數（free androgen index，FAI），FAI=TT/SHBG×100。（2） 糖代謝指標：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS），并計算HOMAIR，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。（3）脂代謝指標：總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白 A1（Apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）。（4）肝腎功能：丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、 總 膽 紅 素（total bilirubin，TBiL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBiL）、總膽汁酸、肌酐、尿素、血β2微球蛋白。（5）電解質：鈣、磷、鎂、鈉、鉀、氯。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，符合正態分布或近似正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用非參數秩和檢驗。相關性分析采用Pearson相關或Spearman秩相關分析。采用多因素Logistic逐步回歸法分析正常BMI的PCOS患者發生IR的危險因素和保護因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 IR（+）組和IR（-）組人口學特征和生化指標比較 根據HOMA-IR值，IR（-）組339例，IR（+）組114例。IR（+）組BMI、WC、WHR、收縮壓、FAI、FPG、FINS、TC、TG、LDL-C、ApoB高于IR（-）組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；IR（+）組AMH、SHBG、TBiL、DBiL、肌酐、血β2微球蛋白、鈣、磷、鎂、鈉、氯低于IR（-）組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者年齡、舒張壓、FSH、LH、TT、FT、HDL-C、AOPA1、AST、ALT、總膽汁酸、尿素、鉀比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 相關性分析 在正常BMI的PCOS患者中，TG、WC、BMI、ApoB、TC、FAI、WHR、收縮壓、LDL-C與HOMA-IR呈正相關〔r（rs）=0.402、0.282、0.257、0.202、0.187、0.175、0.168、0.149、0.125，P＜0.05〕。DBiL、TBiL、SHBG、磷、氯、鈉、肌酐、AMH、鎂、FT、鈣、血β2微球蛋白與HOMA-IR呈負相關〔r（rs）=-0.241、-0.234、-0.223、-0.172、-0.159、-0.152、-0.151、-0.148、-0.146、-0.130、-0.127、-0.111，P＜0.05〕。其余指標與HOMA-IR無相關性（P＞0.05）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以是否發生IR（賦值：是=1，否=0）為因變量，以表1中P＜0.05的變量為自變量（賦值均為實測值）納入多因素Logistic回歸分析，并應用逐步向前法。結果顯示，BMI、WC、FAI、TG、AMH、TBiL和磷是正常BMI的PCOS患者發生IR的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表1 兩組人口學特征及生化指標的差異Table 1 Differences in anthropometric and biochemical indicators between two groups

表2 正常BMI的PCOS患者發生IR的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome patients with normal body mass index

3 討論

IR在PCOS的發病機制中起著重要的作用，并與多種代謝紊亂有關，如肥胖、糖尿病、高血壓和非酒精性脂肪肝等。本研究結果顯示，正常BMI的PCOS患者IR發病率為25.16%，并與內分泌及代謝密切相關。而另一項研究顯示IR的發病率為24.63%［8］，推測國內約1/4的正常BMI患者伴隨IR，而這部分患者的IR卻常因BMI正常而易于被忽視。

3.1 IR與人口學特征 本研究結果顯示，IR患者的肥胖尤以腹形肥胖為主。既往研究表明，由WHR決定的中心性肥胖通常被認為是獨立于BMI的危險因素［9-10］。而本研究結果顯示，WC是獨立于BMI的危險因素，且兩組收縮壓存在差異。WC和血壓均是MS的重要評估成分，且在國際糖尿病協會標準中［11］，將WC≥80 cm作為亞洲女性MS的必備指標，本研究中IR患者的WC平均值超過80 cm。

3.2 IR與性激素 AMH與HOMA-IR呈負相關，OU等［12］研究也得出類似的結論，且AMH≤7.81 μg/L可作為PCOS患者IR的有效預測因子。還有研究發現AMH與HOMA-IR呈負相關，但并沒有統計學意義［13-14］。這種負相關可能由于高胰島素血癥一方面改變了卵巢內AMH信號通路，抑制了顆粒細胞的活性［15］，另一方面損害卵巢的血管而減少血流，并使卵巢功能減退，卵泡數量減少，導致AMH水平降低［16］。已知PCOS患者的AMH水平普遍高于健康女性，但較低的AMH卻與代謝紊亂密切相關。同時，本研究IR患者雄激素相關指標中僅FAI上升，且為IR的獨立影響因素。而FAI的計算包括SHBG值，故通常與人口學特征和代謝譜的相關性優于TT和FT［17］。

3.3 IR與糖脂代謝 IR陽性患者存在明顯的糖脂代謝紊亂，血脂中TG與HOMA-IR的相關性明顯強于肥胖指標BMI和WC，而在另一項研究中，LDL-C與HOMA-IR呈最強的相關性（r=0.478）［18］。TG的升高不但提升代謝綜合征發生率，還與心血管疾病的發生發展密切相關。骨骼肌中TG的升高，可干擾肌肉葡萄糖代謝來降低胰島素敏感性［19］，而在肝臟中的升高極易造成非酒精性脂肪肝的發生發展，而這也是屬于代謝紊亂的表現［20］。ApoB雖不屬于高脂血癥的評價指標，但其負責將膽固醇運輸到外周細胞，是致動脈粥樣硬化脂蛋白的重要因子［21］。HDL-C和ApoA1作為動脈粥樣硬化的保護因子，但本研究并沒發現其對正常BMI的PCOS患者發生IR的保護作用。

3.4 IR與肝腎功能 本研究兩組患者轉氨酶水平比較無差異，但IR患者TBiL、DBiL低于非IR者，且均與HOMA-IR呈負相關。雖目前針對PCOS患者TBiL與IR的有關研究較少，但這種相關性和國內外多數研究結論一致［22-24］。既往研究表明，TBiL具有明顯的抗氧化性和抗炎特性，可抑制LDL-C和其他脂質的氧化，清除氧自由基，改善氧化應激［25］，還可通過改善向心性肥胖和脂肪組織炎癥來預防IR［26］。本研究還發現肌酐與HOMA-IR呈負相關，肌酐是由肌肉組織產生，與肌肉量呈正相關，IR患者通常伴隨較多的脂肪組織，可能導致其分泌量減少，但肌酐因腎功能的差異而有較大的變化，故對IR的反應似乎不太敏感，且另一項研究并未發現這種相關性［27］。

3.5 IR與電解質 本研究結果顯示，除鉀以外，其余均與HOMA-IR呈負相關，尤其是磷。低磷血癥與其他代謝紊亂的相關性也在既往研究中得到證實，如MS［28］、糖尿病［29］、高血壓［30］。僅發現一項有關PCOS患者的研究，并得出一致的結論［31］。鈉和氯可以反映體內的鹽分水平，眾所周知，高鹽是心血管疾病的重要影響因素，甚至有鹽敏感性高血壓一說。故臨床一般建議PCOS患者飲食少油少鹽，但本研究發現IR患者有較高的血壓，卻有更低的氯和鈉水平，似乎與預期相反，這也許正是年輕PCOS且BMI正常者的特征。有研究認為低鈉會降低身體的水分含量，而這需要增加腎上腺素、腎素和血管緊張素的水平來補償，這會抑制胰島素，增加IR［32-33］。但一項動物研究認為，低鈉飲食會調節脂肪細胞中的胰島素受體葡萄糖轉運體4型（GLUT4）的表達而降低IR［34］。雖目前尚存在爭議，但臨床上的低鹽飲食的觀點似乎應該適當的調整。有較多研究支持鈣、鎂與IR呈負相關，鎂作為其他參與能量代謝酶的輔助因子，同時也是鎂-三磷腺苷復合物的一部分，故可直接影響葡萄糖代謝［35-36］。故根據電解質的改變，對飲食的適度調整有望改善IR。

本研究局限性：首先，本研究未納入正常排卵型患者，故尚未體現該類型患者的IR情況；其次，IR的評估沒有采取正常血糖高胰島素鉗夾技術，這項昂貴且有創的技術在大型臨床試驗中是很難實現的；最后，不明確患者入組前是否進行過積極的節食運動而控制了體質量，這種情況對IR、糖脂代謝和電解質的動態影響及長期效果也值得繼續探討。

綜上所述，正常BMI的PCOS患者IR發生率為25.16%，且BMI、WC、FAI、TG水平升高及 AMH、TBiL、磷水平降低是正常BMI的PCOS患者發生IR的危險因素。故對于BMI正常的患者依然要關注胰島素狀況并評估個體影響因素，以優化治療方式并減少遠期并發癥。

作者貢獻：羅蓉和王宇根據研究數據進行文章的構思與設計，撰寫論文；羅蓉、繆阿風共同查閱有關文獻，并進行統計分析數據核對和結果的討論；王宇根據結果對論文的撰寫提出思路，并進行初步修改；吳效科負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。