從祛瘀生新探討心肌梗死后血管新生

方 敏，楊成龍，劉建和

心血管系統疾病是危害國民生命健康的重大疾病，近年來患病率持續升高，急性心肌梗死是常見的嚴重類型。急性心肌梗死是由于冠狀動脈急性狹窄或閉塞，使供血急劇減少或終止，導致心肌嚴重缺血壞死。古代文獻中雖無急性心肌梗死相關病名的記載，但根據發病特點及臨床癥狀，將其歸屬于“卒心痛”“真心痛”“胸痹心痛”等范疇，歷代醫家對病因病機有豐富論述，雖偏重點各有不同，但病機不離虛與瘀。祛瘀生新即通過祛除瘀積，疏通經絡，使脈道通利，協調臟腑功能，促進新物化生，進而達到瘀去新生的目的。以急性心肌梗死為切入點，闡述祛瘀生新理論促進血管新生的中醫機制及臨床應用，以期為臨床治療缺血性疾病提供新思路與方法。

1 祛瘀生新理論的淵源與發展

2 血管新生與治療性血管新生

血管新生是生理病理學一個基本過程，包括血管發生、血管形成和動脈生成3種形式[1]，在組織損傷或缺血缺氧時，多種生長因子、炎癥介質和其他輔助因子在局部釋放，誘導內皮細胞釋放基質金屬蛋白酶，溶解原有內皮細胞基底膜，細胞外基質降解，內皮細胞向外游離經過遷移、黏附、增殖，形成新的血管腔，外膜細胞沿新生血管外移行，形成新的成熟血管網絡系統[2]。正常生理狀態下，血管內皮細胞處于相對靜止狀態，血管新生只見于周期性變化的卵巢、子宮等特殊器官及傷口愈合、生殖等過程。心肌梗死后缺血缺氧觸發冠狀動脈血管新生，為減少缺血損傷提供了良好的結構基礎，但自然的發展過程不能滿足機體需求，因此，促進缺血區血管重建是恢復心功能的有效途徑，治療性血管新生應運而生。

治療性血管新生即人為應用治療手段促進缺血區周邊血管生成或側支循環建立，在已阻塞或狹窄動脈周圍形成新的旁路循環，實現組織缺血區的“自我搭橋”，減輕缺血損傷，促進功能恢復的一系列治療策略[3]。目前，治療性血管新生主要是通過靶向導入外源性生長因子重組蛋白或基因，增強缺血區的側支血管新生，該方法雖然在實驗中取得滿意的結果，但Ⅰ期臨床試驗結果不理想[4]。近年來，有關活血化瘀中藥促進缺血后血管新生成為研究熱點，其多成分、多途徑、多靶點的特點在防治心肌損傷方面顯示出獨特優勢[5]。

3 祛瘀生新的內涵與機制

在我國古代醫學理論中，“血管”概念涵蓋于“脈”中，冠狀動脈血管是心肌梗死的病變部位，管腔逐級細分、末端細窄的組織結構決定了氣血行緩的生理特點，氣血在細窄絡脈中運行易生瘀滯，因此發病具有易“滯”、易“瘀”、易“虛”的特點。

3.1 活血祛瘀生新血 “暢血運、通瘀滯”常救人于旦夕之間，與藥效直達病所，改善血流動力學有關。“氣通血活，何患不除”，反之血液瘀滯，血行不利致血停絡中，日久則形成病變。《素問·調經論》記載：“五臟之道，皆出于經隧，以行血氣。血氣不和，百病乃變化而生”，從血液循環和血液流變學角度說明，血液停滯不暢，久則形成血瘀的病理變化。血液瘀滯狀態下血行緩慢，氣血不能到達臟腑組織，難以化生充足的精氣濡養臟腑，使機體失養而虛弱。通過活血祛瘀調節血流動力學異常，改善血液瘀滯狀況，恢復機體氣血流暢的陰陽平和狀態。隨著瘀血狀態的改善，臟腑氣機調達，精氣得以化生充沛，又有精血同源，有利于加快清除體內陳腐瘀滯，此時“祛瘀生新”重在祛瘀血，復機能，生新血，三者相輔相成，相互聯系，共同作用，構成一個協調整體，達到生新血的目的。

3.2 通絡活絡生新脈 絡脈是經脈的分支，從十二正經別出后逐級細分，末端絡體細窄，呈網狀分布，遍布全身，是精微物質輸布代謝，濡養臟腑組織的場所。“絡中乃聚血之地”，葉天士認為絡脈是血液交匯的場所，久病入絡。心絡是由動靜脈及毛細血管形成交互錯雜的血管網，具有末端連通、雙向流動、面性彌散、再生潛能等特征[6]。心絡是較細窄的末端血管，氣血運行相對緩慢，決定了易滯易瘀，易入難出，易積成形的病理特點，受邪誘使絡中氣機變化引起脈道血行緩慢，血流不穩，若不及時干預，易產生瘀滯等病變損傷脈絡。因此，臨證治療急性心肌梗死，不僅要注重活血化瘀，還要注意培護絡脈。活血通絡的藥物可改善脈絡瘀滯狀態，促進絡脈的再生潛質，同時配伍少量溫通走竄之品，剔除絡中雜邪，發揮活血通絡生新脈的作用。另一方面，絡脈的生成離不開營養物質的滋養，絡脈具有滲灌血氣、環流經氣的功能，絡脈生理狀態的改善可為新生絡脈輸送充足的營養物質，促進新脈再生。

3.3 化瘀祛腐生新物 新物不僅包括血精津液、皮肉筋骨等有形物質外，也包括精氣神等無形之物，精氣神通過化生五臟之精氣以充養五臟之形。當瘀邪阻滯心絡，絡中氣血運行不暢，心氣推動和調節血脈功能失調，周流全身營養和滋潤作用失司，心臟得不到充養而痿弱，失養的心肌組織產生病理代謝產物，產生的代謝廢物不能及時地清除，形成了虛、瘀、腐，相互作用，互為因果的病理變化，其中“虛”是血瘀傷正的結果，“瘀”是虛的病理產物及生腐之源，“腐”是疾病發展的必然結果。正虛血行無力，瘀血內生停留于局部，“虛”“瘀”二者互為因果，形成惡性循環。《血證論》中記載：“去瘀血，即是化腐之法……活血，即是生肌之法”，因此治療當祛邪化腐、祛瘀扶正為法。清除瘀腐，扶助正氣，恢復氣機通暢，精氣輸布代謝到達機體各處，化生出新的有形與無形之物。

4 祛瘀生新的臨床應用

在急性心肌梗死發病過程中，瘀血阻滯心絡是關鍵病機，治療應選用活血祛瘀類藥物。有研究表明，活血化瘀類中藥具有抗炎，抗氧化應激，抑制血小板聚集，減少氧自由基生成，抗動脈粥樣硬化，增加缺血區微血管密度和冠狀動脈側支循環的作用，從而保護心肌細胞，改善心功能[7]。急性心肌梗死雖發病在局部，但與氣血運行失調密切相關，因此，遣方用藥時需注重局部與整體兼顧，祛瘀與補益結合，通過多途徑有效祛除瘀滯，主動創造滿足血管新生實際需求和條件的微環境，加速壞死組織化脫，促進損傷心肌修復。

心肌梗死急性期以邪毒瘀血阻滯為主，正邪相爭劇烈，急則治其標，治療使用大劑量破血逐瘀藥，如虻蟲、土鱉蟲、水蛭、莪術、三棱等，其中蟲類藥物功效最為猛烈，且多數有毒，以毒攻毒，對瘀、毒、癥瘕、積聚等病證可發揮驅邪挽瀾之效。早期基礎研究表明，抗凝及纖溶作用是蟲類藥的共同特點，在抑制血小板功能、改善血液流變學等方面療效顯著[8]。姜德友教授運用蟲類藥治療心腦血管疾病有獨到的見解，治療冠心病時佐加蟲類藥以其血肉之質，動躍攻沖之性，搜剔走竄，追拔沉混氣血之邪，使氣機暢而血凝開，經絡得通，邪去正復[9]。吳以嶺教授研制的通心絡膠囊(水蛭、地龍、九香蟲、全蝎、蜈蚣、黑螞蟻、麝香、冰片、鱉甲等)，將蟲類藥應用于冠心病等心腦血管疾病的治療，獲得較好的臨床療效[10]。心肌梗死亞急性期時心肌因缺乏血液滋養已受到不同程度損傷，此時邪實與正虛并存，不宜使用大劑量峻猛攻邪藥物，宜用作用相對較和緩的活血化瘀、養血活血之品，如當歸、丹參、川芎、紅花、桃仁等，在祛瘀同時顧護正氣。現代藥理研究表明，紅花之類的溫辛藥性組合通過調節血液黏度、免疫炎性因子分泌、血脂異常等，發揮活血化瘀的功效[11]。郭維琴教授治療冠心病時，丹參-紅花兩藥出現頻次最高，常作為藥對相須使用，紅花性溫，可活血化瘀、通經止痛，丹參性微寒，能祛瘀生新，既活血又補血，郭維琴教授認為兩味藥一寒一溫，藥性平和，可作為治心之要藥長期使用[12]。桃仁具有較強的化瘀功效，張智龍教授臨床治療冠心病應用活血藥時首選桃仁，認為桃仁質潤入血，瀉而無補，為破諸經瘀血常用、必用之藥[13]。陳舊期瘀血大部已除，此時以正虛為主，根據虛和瘀的性質和程度，或補虛為主兼以祛瘀，或祛瘀為主兼以補虛，可選擇作用和緩的活血化瘀藥，配合黃芪、黨參等益氣之品。黃春林教授在心肌梗死陳舊期常選用黃芪、黨參、白術等益氣之品，化瘀藥選用三七粉、丹參等，避免使用破血之品耗傷正氣[14]。通脈口服液(黃芪、三七等)或通冠膠囊(黃芪、丹參等)，經過多年的臨證證實長期服用可減少心絞痛和再次心肌梗死的發作。臨床辨治中應審因論治，根據致瘀邪氣血陰陽，寒熱虛實兼夾證不同，配合應用溫陽散寒、化痰除濕、散結、利水諸法，辨證用藥，隨證治之，及時祛除致瘀成因。

5 祛瘀生新治療心肌梗死后血管新生的現代研究

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是所有促血管生成因子中研究最多且作用機制最清楚的，是誘導血管新生的關鍵分子，具有強烈的促血管生成作用[15]。VEGF對血管內皮細胞具有特定的選擇作用，可促進內皮細胞遷移及微血管網絡形成，恢復受損血管功能。有研究表明，冠心病病人血清VEGF濃度與冠狀動脈側支直徑呈正相關，VEGF濃度越高，側支血管直徑越大。動物實驗研究發現，心肌梗死大鼠心肌毛細血管密度增加與VEGF變化一致[16]。藥理研究表明，活血化瘀類中藥及復方可促進內源性VEGF分泌，從而發揮促血管新生的作用[6]。通過藥物干預可促進相關血管生長因子表達，增加缺血區微血管密度，促進冠狀動脈側支循環的形成，發揮對缺血心肌的保護作用。葛根-丹參提取物可提高血清VEGF、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)水平，丹參有效成分丹酚酸B可增加VEGF表達，隱丹參酮可抑制瘤細胞VEGF水平，表明丹參不但可促進心肌微血管生成，還可抑制腫瘤病理血管的異常增生[17-19]。當歸[20]的有效成分阿魏酸鈉通過細胞外調節蛋白激酶(ERK)1/2信號通路上調心肌組織VEGF和CD31陽性表達，增加微血管生成。王貞等[21]觀察益氣通脈解毒方對急性心肌梗死病人的影響發現，益氣通脈解毒方可增加VEGF表達水平，改善左室射血分數，減小心肌梗死面積，從而減輕組織損傷。當歸補血湯[22]通過上調缺氧/復氧心肌微血管內皮細胞模型的VEGF蛋白表達，增加各組細胞增殖率及遷移細胞數量，促進大鼠心肌微血管新生。養心通脈方[23]可上調急性心肌梗死大鼠梗死邊緣區心肌組織VEGF、堿性成纖維細胞生長因子、血小板源生長因子及胰島素樣生長因子，增加心肌缺血邊緣區微血管計數和微血管密度。

6 小 結

祛瘀生新理論源遠流長，相關實驗研究已表明活血化瘀之品通過促進心肌缺血區微血管形成，減少心肌細胞凋亡，發揮保護缺血心肌的作用。中醫藥干預促進血管新生療法有望成為介入、溶栓和心臟輔助動力裝置等手段以外的一種新的治療方法。但中藥影響血管新生是多成分、多靶點、多途徑、多因素共同作用的結果，目前尚未完全明確該方法的作用機制，今后應進一步深入研究，探討作用途徑，明確作用機制，為臨床治療提供科學的理論依據。