羅沙司他聯(lián)合重組人促紅細胞生成素對鐵蛋白正常和過載維持性血液透析患者貧血糾正的效果*

吳雪兵，敖華，王晟，李明**

(1.國藥葛洲壩中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，湖北 宜昌 443002；2.國藥葛洲壩中心醫(yī)院 檢驗科，湖北 宜昌 443002)

隨著我國居民人均壽命的不斷延長，慢性腎病及其引發(fā)的終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者逐年增加[1]。維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是ESRD主要治療方法，能有效提高患者生存率。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，ESRD患者常因腎臟血流量下降、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌和紅細胞生成速率不足，外加患者常合并營養(yǎng)不良和機體微炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致腎性貧血的發(fā)生[2]。目前臨床主要采用補充鐵劑和紅細胞刺激生成劑(erythrocyte stimulating agent,ESA)等方式來糾正患者貧血狀態(tài)，但部分患者由于重度或頑固性貧血經(jīng)常接受靜脈鐵劑治療，患者過度補鐵甚至出現(xiàn)鐵過載。鐵過載可嚴重影響MHD患者生存質(zhì)量，通過加重患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，損害腎臟、心肌組織及腦組織的結(jié)構(gòu)和功能[3]。重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)和羅沙司他均為有效糾正MHD貧血的治療藥物[4]，但兩者對鐵蛋白過載的腎性貧血患者是否有效尚不明確。本次研究通過收集97例MHD患者臨床資料，探討羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療鐵過載與鐵蛋白正常MHD的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月—2021年12月維持性血液透析患者97例，納入標準：(1)確診為腎性貧血、參考《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》[5];(2)于國藥葛洲壩中心醫(yī)院進行規(guī)律MHD≥3個月、且干體重超過45 kg;(3)≥18歲;(4)患者知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并惡性腫瘤、胃腸道炎癥、婦科疾病、骨髓增生異常、嚴重營養(yǎng)不良等其他因素引發(fā)的貧血;(2)合并存在心梗、冠心病、卒中等心血管疾病;(3)患者存在嚴重感染;(4)患者治療依從性差或存在精神障礙;(5)對本研究藥物過敏或中途出現(xiàn)其他疾病無法完成治療者。入選患者按照入院時血清鐵蛋白(serumferritin，SF)水平分為SF過載組(SF≥500 ng/L，n=41)和SF正常組(SF<500 ng/L，n=56)。SF過載組：男27例、女14例，平均年齡(50.28±12.34)歲；EPO抵抗(EPO治療3個月以上，每周劑量超過300 IU/kg，血紅蛋白低于100 g/L)17例。SF正常組：男36例、女20例，平均年齡(53.26±13.05)歲；EPO抵抗13例。兩組患者性別、年齡、EPO抵抗情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有MHD患者均繼續(xù)給予降壓藥、鈣劑及磷結(jié)合劑等，同時給予羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療，靜注rHuEPO注射液(德國Roche診斷有限公司，規(guī)格4 000 U，國藥準字J20090057)，100 U/kg，3次/周，治療4周；同時口服羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，規(guī)格20 mg，國藥準字H20180023]，起始根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整，體質(zhì)量40～60 kg者給予100 mg、體質(zhì)量>60 kg者給予120 mg，后期根據(jù)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平調(diào)整劑量，使Hb維持在110～120 g/L，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效評估 治療后4周時評價兩組患者的臨床療效，參考標準：顯效，Hb增加>20 g/L、血細胞比容(hematocrit，Hct)增加>10%或達到正常范圍；有效，Hb增加10～20 g/L、Hct增加5%～10%；無效，Hb、Hct增加未達到上述標準甚至惡化。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.2貧血相關(guān)指標測定 治療前、治療4周結(jié)束時，清晨抽取患者空腹靜脈血6 mL，分成3管各2 mL，取其中1管采用全自動血液細胞分析儀(邁瑞B(yǎng)C-5000型)檢測Hb、紅細胞計數(shù)(red blood cell count，RBC)和Hct，另外2管分別用于鐵代謝和炎癥因子檢測。

1.3.3鐵代謝檢測 治療前、治療后4周時，采用放射免疫法檢測兩組患者血清SF水平，F(xiàn)erene法檢測總鐵結(jié)合力(total iron binding force，TIBC)，ELISA法檢測鐵調(diào)素水平，計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)=SI/TIBC。

1.3.4炎癥因子檢測 治療前及治療后4周時，采用ELISA法檢測兩組患者的血清超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity c-reactive protein,hs-CRP)和白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.3.5不良反應(yīng)情況 記錄兩組MHD患者治療過程中出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、肝損傷、血壓升高、血栓等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組MHD患者臨床療效比較，SF正常組臨床總有效率高于SF過載組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組MHD患者臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Clinical efficacy of MHD patients between two groups[n(%)]

2.2 Hb、RBC、Hct

治療前，SF過載組Hb、RBC、Hct高于SF正常組，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)；治療后，兩組患者Hb、RBC、Hct均較治療前升高，且SF正常組改善幅度更大，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組MHD患者Hb、RBC及Hct比較Tab.2 Hb,RBC,and Hct of MHD patients

2.3 SF、鐵調(diào)素、TSAT水平

治療前，SF過載組SF、鐵調(diào)素、TTSAT高于SF正常組，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)；治療后，兩組患者SF水平均較治療前下降，且SF過載組下降更明顯，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)；而兩組治療后鐵調(diào)素、TSAT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組MHD患者SF、鐵調(diào)素、TSAT水平比較Tab.3 SF,hepcidin,and TSAT of MHD patients

2.4 炎癥因子水平

治療前，兩組患者血清hs-CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者hs-CRP、IL-6均較治療前降低，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組MHD患者血清hs-CRP、IL-6水平比較Tab.4 Serum hs-CRP and IL-6 of MHD patients

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間發(fā)生胃腸道反應(yīng)、肝損傷、血壓升高、血栓等不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組MHD患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)情況比較[n(%)]Tab.5 Adverse reactions of MHD patients during treatment between two groups[n(%)]

3 討論

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，由于鐵劑在MHD患者中的普遍使用，特別是部分重度貧血患者大量補鐵，患者容易出現(xiàn)鐵過載現(xiàn)象[6]。SF過載多表現(xiàn)為如肝臟、心臟、大腦等多個臟器鐵沉積過度，可給MHD患者帶來較多并發(fā)癥及危害[7]。相關(guān)研究顯示，鐵過載可通過損傷肝細胞促進其纖維化和炎癥的發(fā)生，通過損傷內(nèi)皮細胞引發(fā)動脈粥樣硬化，通過影響淋巴細胞增殖抑制人體正常免疫功能[8]。本次研究納入了97例MHD患者，發(fā)現(xiàn)SF過載患者有41例，占比42.27%。既往研究多認為SF在MHD中較為罕見，但有學(xué)者調(diào)查了119例采用ESAs治療的MHD患者，發(fā)現(xiàn)鐵過載率超過80%，還有30%患者出現(xiàn)肝臟血色素沉積[9]，提示鐵過載已經(jīng)成為MHD患者治療過程中不可忽視問題。

目前臨床針對合并鐵過載的腎性貧血患者治療方案尚未達成共識。rHuEPO是常用腎性貧血治療藥物，主要通過外源性補充EPO發(fā)揮促紅細胞生成作用，但長期使用容易誘發(fā)心腦血管疾病，這也是引發(fā)MHD患者死亡的主要原因之一[10-11]。羅沙司他是一種新型的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，能通過抑制HIF降解從而在低氧條件下下調(diào)鐵調(diào)素水平、增加EPO表達、促進鐵代謝來改善貧血[12]。相關(guān)研究顯示，羅沙司他在治療腎性貧血及改善鐵代謝指標方面均具有較好的作用[13]。本次研究采用羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療腎性貧血，發(fā)現(xiàn)兩組患者均取得了良好的臨床療效，其中SF正常組臨床總有效率高于SF過載組，提示SF正常腎性貧血患者采用羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療獲益更多。進一步分析貧血相關(guān)指標變化情況發(fā)現(xiàn)，治療前SF過載組Hb、RBC、Hct高于SF正常組，治療后兩組Hb、RBC、Hct均升高，但SF正常組改善幅度更大，提示補鐵對SF過載的腎性貧血患者效果不足[14]。有學(xué)者認為，SF過載患者往往伴隨更為嚴重的鐵代謝紊亂現(xiàn)象，這可能是影響此類患者補鐵效果差及獲益不足的原因之一[15]。同時鐵代謝紊亂會引發(fā)紅細胞功能障礙，這也是引發(fā)貧血的重要因素。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療前SF過載患者SF、TSAT、鐵調(diào)素均高于SF正?；颊?，提示SF過載患者體內(nèi)鐵代謝明顯異常。SF是反映機體鐵負荷的常見指標，人體內(nèi)鐵主要以鐵蛋白形式儲存；TSAT是指血液中蛋白結(jié)合鐵的比率，提示可利用鐵的水平；鐵調(diào)素主要在鐵代謝中起到負性調(diào)節(jié)作用，能影響貧血和炎癥發(fā)硬過程[16-17]。當機體鐵負載升高時，鐵調(diào)素表達升高，引發(fā)鐵吸收和進入血液的鐵減少，機體可利用鐵下降[18]。而SF過載患者的鐵調(diào)素水平異常升高提示MHD合并鐵過載患者即使體內(nèi)鐵負荷較高，腸道吸收鐵依然未被抑制，從而加重鐵過載[18]。治療后兩組SF水平均下降，且SF過載組下降更明顯，而兩組治療后鐵調(diào)素、TSAT比較無明顯差異，提示羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療均能使患者體內(nèi)鐵儲備釋放而被骨髓利用，但可以推測出不同基線鐵代謝水平下患者得到改善程度不同。此外，微炎癥狀態(tài)也是影響MHD患者治療效果的常見因素，本次研究治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-6均降低，但組間比較無明顯差異，提示兩組患者微炎癥狀態(tài)均明顯改善，且改善效果無差異。還有研究發(fā)現(xiàn)，MHD合并鐵過載患者即使體內(nèi)鐵負荷較高，腸道吸收鐵依然未被抑制，從而加重鐵過載[19]。而肝臟中鐵負載增加時，誘導(dǎo)鐵調(diào)素表達升高，引發(fā)鐵吸收和肝細胞內(nèi)儲存鐵量的下降，進一步加重機體鐵超載。因此臨床針對腎性貧血患者需合理補鐵，防止出現(xiàn)鐵過載[20]。羅沙司他和rHuEPO治療引發(fā)的并發(fā)癥問題也是受到臨床關(guān)注，本次研究中兩組治療期間發(fā)生胃腸道反應(yīng)、肝損傷、血壓升高、血栓等不良反應(yīng)概率均較低，且組間比較無明顯差異，提示不同鐵代謝患者采用此方式治療均具有較高的安全性。

綜上所述，羅沙司他聯(lián)合rHuEPO治療均能有效改善SF正常或SF過載患者貧血及鐵代謝水平，而SF正?；颊呖赡塬@益更多。