阿美替尼用于表皮生長因子受體突變晚期非小細(xì)胞肺癌的 效果及預(yù)后分析

李 偉，徐經(jīng)芳

（邳州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 徐州 221300）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌主要病理類型，調(diào)查顯示，晚期NSCLC 患者占比有上升趨勢[1]，該類患者多因被確診時間較晚而錯過最佳手術(shù)時機。既往對于晚期NSCLC 患者多采用放化療干預(yù)，隨著診療技術(shù)進(jìn)步，靶向治療為臨床精準(zhǔn)治療提供更多選擇，成為治療晚期NSCLC 關(guān)注熱點[2]。表皮生長因子受體（EGFR）是NSCLC 重要的驅(qū)動基因，在NSCLC 病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，針對EGFR 的靶向治療藥物已被用于臨床[3]。阿美替尼是臨床第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），克服了前兩代藥物獲得性耐藥的不足，能抑制EGFR 的激活，阻斷絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮抗癌作用[4]，已被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。本研究通過回顧性分析探討其臨床效果，并分析影響療效的因素，為指導(dǎo)臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年2 月至2021 年6 月邳州市人民醫(yī)院收治的52 例EGFR 突變晚期NSCLC 患者為研究對象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)是否達(dá)到客觀有效（ORR）分為觀察組（36 例）和對照組（16 例）。觀察組患者中男性20 例，女性16 例；年齡24～63 歲，平均年齡（46.78±14.52）歲；腫瘤分期[5]：ⅢB 期14 例，ⅢC期12 例，Ⅳ期10 例；腫瘤直徑0.5～4.5 cm，平均腫瘤直徑（2.84±0.73）cm。對照組患者中男性11 例，女性5例；年齡26～61 歲，平均年齡（47.03±15.91）歲；腫瘤分期：ⅢB 期6 例，ⅢC 期5 例，Ⅳ期5 例；腫瘤直徑0.5～4.8 cm，平均腫瘤直徑（2.75±0.83）cm。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)邳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）》[5]中NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18 歲；③均經(jīng)二代測序確診EGFR突變；④腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存期＜3 個月；②治療不能耐受或不能有效配合者；③妊娠期或哺乳期患者；④合并其他原發(fā)性惡性腫瘤者；⑤有靶向藥物治療史者。

1.2 治療方法所有患者口服阿美替尼（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20200004，規(guī)格：55 mg/片）110 mg/次，1 次/d。21 d 為1 個療程，共治療3 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)①統(tǒng)計患者療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)[6]，在完成3 個療程治療后記錄治療效果。完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶消失，無新發(fā)病灶，病理性淋巴結(jié)的短徑減小至＜10 mm；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶直徑較基線水平減小≥30%。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)4.0 版[7]記錄治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢、頭暈、厭食及呼吸困難。②比較兩組患者臨床資料。資料包括吸煙史、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、分化程度、病理分型及入院時美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分[8]，ECOG 評分包括0～5 共6 個等級，分值越高表示體力狀況越差。在入院時采集患者空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機（廣州吉迪儀器有限公司，粵穗械備20190899號，型號：JIDI-4DA）以3 000 r/min 離心10 min，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國貝克曼庫爾特公司，國械注進(jìn)20173406577，型號：UniCel DxI 800 Access）檢測血清肌酸激酶（CK）水平和外周血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）。③自阿美替尼治療后開始隨訪，以電話和入院復(fù)診形式進(jìn)行，記錄1 年無進(jìn)展生存期（PFS），以開始隨訪至首次發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時間為PFS。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗；影響因素采用多因素Logistic 模型分析；預(yù)后生存采用生存（Kaplan meier）曲線描述，結(jié)果采用Log rankχ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者療效和不良反應(yīng)分析52 例患者中CR 者17例，PR 者19 例，ORR 者36 例，ORR 率為69.23%。患者不良反應(yīng)及其分級情況見表1。治療期間未發(fā)生因不良反應(yīng)而中斷退出治療的病例。

表1 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2 不同療效患者臨床資料比較觀察組患者有吸煙史者占比、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均低于對照組，分化程度高于對照組，腺癌者占比高于對照組，WBC 和ECOG評分均低于對照組，CK 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 不同療效患者臨床資料比較 [例(%)]

2.3 影響療效的多因素Logistic 分析將可能影響療效的相關(guān)因素賦值，見表3，并納入多因素模型，結(jié)果顯示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CK 水平低及WBC 高是影響療效的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 相關(guān)因素賦值

2.4 不同臨床特征患者預(yù)后比較遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者1 年P(guān)FS 較非轉(zhuǎn)移者顯著縮短（Log rank

指標(biāo) β SE Wald χ2 P 值 OR 95%CI吸煙史 1.181 0.673 3.079 0.079 3.259 0.871～12.194遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 0.769 0.352 4.782 0.029 2.157 1.083～4.296淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 0.568 0.193 8.633 0.003 1.764 1.208～2.576分化程度 0.919 0.714 1.654 0.198 2.506 0.618～10.162病理分型 1.036 0.665 2.430 0.119 2.818 0.766～10.367 CK -1.269 0.493 6.640 0.010 0.281 0.107～0.738 WBC 0.768 0.310 6.122 0.013 2.155 1.173～3.959 ECOG 評分 0.400 0.479 0.697 0.404 1.492 0.583～3.818

表4 影響療效的多因素Logistic 分析注：CK：肌酸激酶；WBC：白細(xì)胞計數(shù)；ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組；OR：比值比；CI：置信區(qū)間。χ2=5.107，4.121；P=0.024，0.042）。CK＞198 U/L 者1 年P(guān)FS長于CK ≤198 U/L 者（Log rankχ2=4.936，P=0.026）。WBC＞10×109/L 者1 年P(guān)FS 短于WBC ≤10×109/L 者（Log rankχ2=4.444，P=0.035），見圖1。

圖1 不同臨床特征患者預(yù)后比較

3 討論

EGFR 作為跨膜蛋白，在調(diào)節(jié)肺癌腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與NSCLC 病理進(jìn)展密切相關(guān)。EGFR基因中第18至21號外顯子編碼突變可引起ATP結(jié)合囊角度的改變[9]，這也使NSCLC細(xì)胞對TKI具有較高敏感性。近年臨床已將TKI 用于NSCLC 患者，并取得一定成效，但耐藥問題也逐漸突出[10]。阿美替尼作為新型TKI 藥物，對EGFR第19 號外顯子缺失和第21 號外顯子L858R 突變高度敏感，而上述兩類序列的突變在EGFR突變中占80%～90%[11]，這使阿美替尼對EGFR突變型NSCLC 具有良好效果。既往還有研究建議將阿帕替尼與貝伐珠單抗聯(lián)用，但并未達(dá)到預(yù)期效果，且對于部分患者可能存在安全隱患[12]。本研究中未發(fā)生因嚴(yán)重不良反應(yīng)事件而中斷治療的病例，提示對于晚期NSCLC 患者，單用阿美替尼具有較高安全性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響阿美替尼短期療效的重要因素，尤其是腦轉(zhuǎn)移患者，預(yù)后極差。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者病理分型更差，特別是對于腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移可損傷腦組織，并影響對藥物的吸收，導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生[13]。另外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者CK 水平高于對照組，這可能是因阿美替尼有效藥物濃度與CK 升高水平具有相關(guān)性，提示監(jiān)測CK 水平可能有助于預(yù)測阿美替尼短期療效，這對于指導(dǎo)優(yōu)化臨床治療方案具有實用價值。但CK水平也可反映心肌損害程度和免疫狀態(tài)，其水平異常升高也提示產(chǎn)生心肌損害，臨床應(yīng)引起重視[14]。本研究為回顧性分析，且納入樣本量較小，有關(guān)CK 在EGFR突變NSCLC 療效評估中的作用還有待今后進(jìn)一步深入研究。CK 與NSCLC近期療效的關(guān)系密切，有望成為今后指導(dǎo)臨床的研究方向。WBC 是臨床常用的炎癥因子，WBC 分泌增加可促進(jìn)腫瘤血管的生成，加快腫瘤進(jìn)展，WBC水平異常升高使不良預(yù)后風(fēng)險顯著增加。此外，因本研究患者均為晚期NSCLC，且隨訪時間較短，本研究對比不同臨床特征患者的1年P(guān)FS，結(jié)果也顯示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者1 年P(guān)FS 較非轉(zhuǎn)移者顯著縮短，CK＞198 U/L 者1 年P(guān)FS 長于CK ≤198 U/L 者，外周血WBC＞10×109/L 者1 年P(guān)FS 短于外周血WBC ≤10×109/L 者，進(jìn)一步說明對于EGFR突變晚期NSCLC 患者，在進(jìn)行阿美替尼治療時，注意監(jiān)測外周血WBC 和CK，其結(jié)果可指導(dǎo)臨床，改善療效和預(yù)后。

綜上所述，阿美替尼治療EGFR 突變晚期NSCLC 患者療效顯著，安全性高，其療效與患者外周血WBC、CK水平相關(guān)。