老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平變化及鑒別病原菌類型的ROC分析

張媛 努爾比葉·普拉提 鄺輝

肺部感染是嚴重危害人民健康的呼吸系統常見病，老年人群由于身體機能退化，全身和呼吸道局部防御和免疫功能降低，為肺部感染高發人群[1]。現階段，利用生物標記物早期診斷肺部感染是主要研究方向之一，常用標記物主要有白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肝素結合蛋白(heparin-binding protein，HBP)等[2,3]。前腎上腺髓質素(proadrenomedullin，pro-ADM)是一種新的可用來協助感染診斷的炎癥指標[4]，但關于pro-ADM在肺部感染患者中的變化尚不確切。細菌性肺部感染是最常見的肺部感染類型(約占80%)[5]。近年來，細菌耐藥問題日益嚴重，甚至出現“超級細菌”，極大威脅人類健康[6]。而早期準確鑒別肺部感染病原菌類型，對個體化治療、減少抗生素濫用及改善患者預后具有重大意義[7]。目前，針對肺部感染在革蘭氏陰性菌(G-)、革蘭氏陽性菌(G+)及真菌感染情況下，血清HBP、IL-6、pro-ADM有何變化趨勢的相關報道較少。基于此，本研究探討老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平變化及鑒別病原菌類型的價值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月至2021年5月我院老年肺部感染患者126例為觀察組，同期選取健康體檢者46例為對照組。觀察組男74例，女52例；年齡60～82歲，平均年齡(71.08±4.49)歲；體重指數18～29 kg/m2，平均(22.35±2.09)kg/m2;吸煙56例；合并癥：高血壓24例，糖尿病9例，冠心病6例。對照組男27例，女19例；年齡60～83歲，平均年齡(70.58±4.35)歲；體重指數18～29 kg/m2，平均(22.26±2.13)kg/m2；吸煙17例;合并癥：高血壓9例，糖尿病3例，冠心病2例。2組性別比、年齡、體重指數、合并癥比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：觀察組符合《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[8]中肺部感染相關診斷標準；年齡均≥60歲；研究對象知情同意，簽署同意書。(2)排除標準：長期應用糖皮質激素及免疫調節劑病史；自身免疫性疾病；合并膿毒血癥等嚴重并發癥；肺部以外其它部位感染；良性或惡性腫瘤；近1個月曾有外傷或手術史。

1.3 方法 入組24 h內，清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，離心(3 000 r/min，5 min，離心半徑5 cm)，取血清，采用酶聯免疫吸附法測定HBP、IL-6(上海酶聯生物科技有限公司)，采用雙抗體夾心法測定pro-ADM[華美生物科技公司(中國武漢)試劑盒]。

1.4 觀察指標 (1)2組血清HBP、IL-6、pro-ADM水平。(2)不同感染程度患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平。肺部感染評分(CPIS)評價肺部感染程度，輕度<6分，中度6～9分，重度10～12分。(3)老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平與感染程度的相關性。(4)不同病原菌感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平。(5)血清HBP、IL-6、pro-ADM水平鑒別肺部感染病原菌類型的價值。

2 結果

2.1 2組血清HBP、IL-6、pro-ADM水平 觀察組血清HBP、IL-6、pro-ADM水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清HBP、IL-6、pro-ADM水平比較

2.2 不同感染程度患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平 不同感染程度患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平經單因素方差分析，差異有統計學意義(P<0.05)；繼續兩兩間比較結果顯示，隨感染程度增加，血清HBP、IL-6、pro-ADM水平逐漸升高(P<0.05)。見表2。

表2 不同感染程度患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平

2.3 老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平與感染程度的相關性 采用觀察組數據作為數據元，進行Spearman秩相關系數分析，結果顯示，老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平與感染程度呈正相關關系(r1=0.590，r2=0.552，r3=0.683；P<0.001)。見圖1～3。

圖1 HBP與感染程度相關性 圖2 IL-6與感染程度相關性 圖3 pro-ADM與感染程度相關性

2.4 不同病原菌感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平 G-感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平高于G+感染及真菌感染患者(P<0.05)；G+感染患者血清IL-6水平低于真菌感染患者(P<0.05)；G+感染、真菌感染患者血清HBP、pro-ADM水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同病原菌感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平

2.5 血清HBP、IL-6、pro-ADM水平鑒別肺部感染病原菌類型的價值 鑒別G-、真菌時，HBP、IL-6、pro-ADM鑒別的AUC值分別為0.801、0.849、0.869，聯合鑒別的AUC值為0.965，大于單獨指標鑒別；鑒別G+、真菌時，IL-6鑒別的AUC值為0.748；鑒別G-、G+時，HBP、IL-6、pro-ADM鑒別的AUC值分別為0.853、0.943、0.880(P<0.05)。見表4，圖4～6。

表4 血清HBP、IL-6、pro-ADM水平鑒別肺部感染病原菌類型的價值

圖4 HBP、IL-6、pro-ADM鑒別G-、真菌 圖5 IL-6鑒別G+、真菌 圖6 HBP、IL-6、pro-ADM鑒別G-、G+

3 討論

肺部感染是老年患者最常見的感染，約占老年感染性疾病的57%[9]。國外老年肺部感染病死率約為30%，國內致死率可達41.8%～49.6%[10]。因此，加強對老年肺部感染的防治已成為臨床研究重點。

IL-6是一種多功能細胞因子，具有廣泛生物學活性，在機體炎性反應、免疫應答、造血調控等過程中發揮重要作用，并與其他細胞因子相互協調，共同構成復雜的細胞因子網絡[11]。HBP是中性粒細胞衍生的顆粒蛋白，具有顯著趨化特性、抗菌活性及炎癥調節作用，是新興的感染性疾病相關生物標志物[12]。本研究顯示，觀察組血清IL-6、HBP水平異常高表達，且與感染程度呈正相關，與既往研究[13,14]一致。提示IL-6、HBP參與老年肺部感染發病機制，高濃度IL-6、HBP加劇了炎性。肺部感染時，炎癥部位大量炎性細胞浸潤，刺激炎癥局部及血液中T淋巴、巨噬細胞、內皮細胞分泌IL-6，高濃度IL-6可刺激纖維蛋白原，導致微血管血栓，抑制內皮修復，引發肺損傷[15]。HBP存儲在兩種不同的顆粒子集中，即嗜天青/初級顆粒和分泌小泡，初級顆粒具有低釋放傾向，但分泌小泡在嗜中性粒細胞活化時迅速動員，釋放HBP，參與整個炎性反應的發展和維持[16]。

ADM是新型炎癥指標，由52個氨基酸組成，具有調節免疫、抗菌、擴張血管、降低血壓等作用，生理狀況下，血ADM主要由內皮細胞、平滑肌細胞釋放，而在促炎因子、細菌內毒素等的刺激下，ADM可由多種組織大量釋放，發揮拮抗炎癥的保護作用，但ADM生成后迅速降解，檢測較困難[17]。pro-ADM是ADM的前體物質，穩定性高，半衰期長，可直接反映迅速降解的ADM活性肽水平[18]。已有研究證實，感染時，胃腸道、呼吸道、皮膚等表皮均可分泌ADM，抑制局部致病菌，發揮抗感染及調節炎癥作用，同時，感染病程中，ADM水平呈持續狀態，提示炎癥持續，病情控制不佳[19]。本研究探討老年肺部感染患者血清pro-ADM水平變化及對病情評估的價值，結果顯示，老年肺部感染患者血清pro-ADM水平隨病情程度增加而升高。pro-ADM可直接反映ADM活性肽水平，可用于肺部感染評估。

肺部感染診斷標準是病原學檢測，但存在一定滯后性，給針對性抗感染治療增加難度。而早期準確判斷、區分感染病原菌，可為臨床合理應用抗菌藥物進行治療提供參考[20]。目前，關于HBP、IL-6、pro-ADM對不同病原菌感染的輔助性判斷價值，臨床鮮有研究。本研究顯示，G-感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平高于G+感染及真菌感染患者，提示檢測HBP、IL-6、pro-ADM在早期判斷G-感染方面具有輔助參考價值。分析原因在于，G-特有結構成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)通過與單核巨噬細胞膜上的受體CD14結合，進而結合Toll樣受體(Toll-1ike Receptor，TLR)，將信號轉入胞內，導致細胞活化、釋放各種炎性介質[21]。G-感染患者由于受LPS和細胞因子的雙重影響，誘導HBP、IL-6、pro-ADM釋放明顯增多。另外，G+感染患者血清IL-6水平低于真菌感染患者，而G+感染、真菌感染患者血清HBP、pro-ADM水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，機制可能為內源性介質的產生模式依賴于微生物病原體的特異性和宿主識別途徑的不同所致[22]。另ROC曲線顯示，鑒別G-、真菌時，HBP、IL-6、pro-ADM聯合鑒別的AUC值為0.965，大于單獨指標鑒別，鑒別G+、真菌時，IL-6鑒別的AUC值為0.748，鑒別G-、G+時，IL-6單獨鑒別的AUC值為0.943，顯著大于HBP、pro-ADM單獨鑒別，進一步顯示HBP、IL-6、pro-ADM在鑒別肺部感染病原菌方面具有較高應用價值。

綜上可知，老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM可用于不同病原菌鑒別及病情評估，為臨床診治提供一定依據。