假包膜征對乙肝肝硬化背景下小肝癌的診斷價值

李若旭 楊堉杰 邢衛紅 候懿瑄 楊明 董發發

原發性肝癌屬于全球關注的重要衛生問題，全球2020年新發肝癌約90.5萬例，因肝癌死亡病例達83.0萬，我國是肝癌的高發地區之一，肝癌發病率于惡性腫瘤中第占在4位，死亡率占第2位[1]。肝癌的早期發現、早期進行干預性治療，是提高肝癌療效的關鍵[2]。肝內單發病灶直徑<3 cm或2個病灶直徑之和<3 cm的癌結節被定義為小肝癌。既往研究發現假包膜是診斷肝細胞肝癌(HCC)的重要影像特征之一，但對包膜觀察的一致性及其在肝細胞肝癌的診斷中的作用尚存爭議[3]。本研究收集我院就診103例HCC患者臨床及影像學資料進行回顧性研究，將所有小肝癌按其磁共振表現是否出現假包膜征，分為包膜組和無包膜組。探討小肝癌假包膜征的磁共振特異性表現、形成因素，并與病理分級進行對照，旨在提高HCC的診斷及治療策略的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集2016年6月至2021年5月石家莊市第五醫院收治的乙肝肝硬化繼發肝細胞肝癌的103例患者為觀察對象。納入標準:(1)經磁共振平掃、增強掃描資料完整；(2)病理證實為肝細胞肝癌；(3)未經手術治療。排除標準：(1)磁共振平掃及增強間隔時間>1周，圖像質量能夠滿足診斷需要；(2)腫瘤病理分化程度未能明確分型；(3)腫瘤直徑>3 cm；(4)伴有血色病或含鐵血黃素沉著癥患者。最終納入本研究患者75例，共發現79個小肝癌。其中男58例，平均年齡(55.48±8.71)歲;女17例，平均年齡(61.53±8.77)歲。

1.2 方法

1.2.1 掃描技術:患者均行磁共振平掃及增強掃描，檢查前向患者解釋檢查目的及注意事項，并進行3～5 min屏氣呼吸訓練。于肘前靜脈置入18 G增強專用高壓留置針。掃描范圍從膈頂上2 cm至雙腎水平，包括整個肝臟及脾臟。采用美國GE 1.5T Signa HDxt MRI掃描儀，8通道體部相控陣線圈。掃描序列及參數：軸位、冠狀位平掃，層厚7 mm，層間距1 mm，采用RTr fs-FRFSE T2WI序列，TR 6 667 ms，TE 90 ms；fs-PGR T1W1序列TR 160 ms，TE 1.2 ms；DWI(b=800 s/mm2)TR 6 667 ms，TE 85.7 ms。增強掃描使用對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA，北京北陸藥業)，注射劑量為0.1 mmol/Kg，注射速率為2 ml/s，注射完成后再以相同速率注射0.9%氯化鈉溶液20 ml沖管。掃描序列為LAVA MASK序列及動脈期、門脈期、平衡期三期增強掃描。掃描參數：TE 4 ms，TR 3 ms，層厚5 mm，層間距2.5 mm，FOV 350 mm×420 mm。

1.2.2 穿刺技術：經超聲或超聲造影確認病變位置，在實時超聲引導下，刺入18 G×20 cm一次性套管活檢針，行病變內2～3點取材，取材肉眼可見完整長度>1.5 cm,能夠滿足病理學檢查。

1.2.3 病理診斷：高分化：腫瘤細胞輕度異型，類似成熟肝細胞；中分化：HE切片中可見惡性腫瘤細胞，而且形態學強烈提示肝細胞分化；低分化：HE切片明確診斷為惡性腫瘤，形態學多樣，類似低分化癌[4]。

1.3 觀察指標及圖像分析 通過院內PACS病例系統查詢患者臨床基線資料：患病及就診年限、肝功能child-pugh分級及甲胎蛋白(AFP)值。掃描結束后所有圖像傳送至GE AW4.6工作站。觀察增強掃描磁共振圖像，病灶周圍出現環形高信號定義為假包膜征。由2名工作十年以上相關專業放射科醫師進行圖像觀察分析，意見不一致時協商決定。肝臟分段采用經典八分段法，病灶直徑選取(軸/冠/矢)最大經線。記錄病灶數量、發生部位(肝段)、腫瘤直徑；假包膜征顯示序列期相；假包膜(有/無、完整性)。

2 結果

2.1 一般資料 患病時間<5年41.3%(31/75)、5～10年17.3%(13/75)、10～20年29.3%(22/75)、>20年12.0%(9/75)。肝功能child-pugh分級：A級47例，B級28例。

2.2 腫瘤部位及大小 共檢出79個病灶，分別分布于Ⅰ段：0個；Ⅱ段：2個；Ⅲ段：5個；Ⅳ段：12個；Ⅴ段：11個；Ⅵ段：18個；Ⅶ段：15個；Ⅷ段：16個。瘤體最大直徑：3.0 cm，平均直徑：(1.79±0.76)mm。

2.3 MRI包膜與病理結果 MRI增強掃描共檢出無假包膜征象HCC 47枚，具有假包膜征象HCC 32枚,其中門脈期顯示4枚，平衡期顯示15枚，門脈期及平衡期持續存在13枚。包膜完整18例，包膜不完整14枚。79枚HCC中高分化14枚，中分化65枚。圖 1～6。

圖1 T1加權成像,肝臟S4段小肝癌呈稍低信號

圖2 T2加權成像,肝臟S4段小肝癌伴稍高信環號

圖3 增強掃描動脈期,肝臟S4段小肝癌呈均勻明顯強化

圖4 增強掃描門脈期,肝臟S4段小肝癌出現“假包膜”

圖5 增強掃描平衡期,肝臟S4段小肝癌“假包膜”持續存在

圖6 肝細胞癌中分化病理圖(HE染色×200)

2.4 HCC包膜組與無包膜組間病灶直徑、AFP比較 包膜組病灶直徑為1.85(1.50，2.30)cm，無包膜組病灶直徑為1.50(1.10，1.90)cm，2組總體病灶直徑分布有統計學差異(z=2.53，P=0.001)；包膜組AFP為7.01(3.96，25.78)ng/ml，無包膜組AFP為7.48(3.57，45.74)ng/ml，2組總體AFP分布無統計學差異(χ2=0.629,P=0.53)。見表1。

表1 HCC包膜組與無包膜組間病灶直徑、AFP比較

2.5 HCC包膜組與無包膜組間病理分化程度比較 2組總體病理分化程度分布差異無統計學意義(χ2=1.309,P=0.251)。見表2。

表2 HCC包膜組與無包膜組間病理分化程度比較 枚(%)

3 討論

原發性肝癌依其病理學類型分為HCC、膽管細胞癌(ICC)和HCC-ICC混合型肝癌，陳曦陽光等[5]發現，性別、飲酒史、吸煙、肝癌家族史及HBV DNA水平均是導致乙肝肝硬化并發肝癌的危險因素。HCC在肝臟各段均可發生，但本研究中76%(60/79)病灶位于肝右葉，而肝臟尾葉(Ⅰ段)并未見病灶，可能與肝尾葉體積較小，周圍受肝裂、下腔靜脈及腹主動脈影響，較難獲得病理穿刺結果有關。

隨著影像技術的發展，磁共振的無創性及多序列、多參數成像已成為肝癌診斷的重要依據[6]，磁共振功能成像及肝細胞特異性對比劑的應用，更能溝再分子水平反映肝臟會提組織的功能結構[7]。典型肝細胞肝癌的影像特點為TIWI低信號、T2WI高信號、DWI顯示擴散受限，增強掃描常表現為“快進快出”，假包膜亦是診斷HCC的特征性表現之一[8]。肝細胞肝癌假包膜是由內層新生的膽小管或小血管、門靜脈分支構成，假包膜外層是由增生的纖維組織及被擠壓得肝細胞構成。有學者認為惡行腫瘤屬于富血供病灶，其內有較多的新生腫瘤血管，動脈期瘤體呈明顯強化，而假包膜呈相對低密度，故腫瘤假包膜在動脈期觀察效果更佳[9]。本研究中HCC包膜磁共振平掃及動脈期難以顯示，筆者推測可能因為假包膜較薄，在癌灶與正常肝實質過度區缺乏信號強度對比，且缺乏動脈供血，故平掃及增強掃描動脈期難以顯示。

假包膜影像學表現為瘤體周圍環形強化，本研究報道,假包膜顯示率為40.5%(32/79)，主要見于MRI增強掃描門脈期(或/及)平衡期，與既往研究[10]不同，可能與樣本選擇有關。本研究中包膜顯示亞分組(包膜完整)占56.3%(18/32)，亞分組(包膜不完整)占43.7%(14/32)，筆者認為包膜不完整代表部分腫瘤區域浸潤性生長超過膨脹性生長，部分腫瘤細胞突破假包膜限制向周圍浸潤，或腫瘤在膨脹性生長時期本身的假包膜建立不完整。

AFP是診斷HCC的重要試驗室指標之一，在排除胚胎源性腫瘤、懷孕及慢性活動性肝炎等因素外，臨床常采用AFP 400 g/L作為異常界值[11]。本研究中僅有3例AFP超過診斷標準，有研究發現直徑<5.0 cm的HCC中，將AFP界值調整為20 ng/ml可明顯提高診斷敏感性及特異性或在AFP陰性患者中檢查AFP-L3可提高診斷率[12]。本研究進一步研究發現AFP定量值在包膜組與無包膜組無差異。

本研究發現乙肝肝硬化背景下小肝癌的腫瘤直徑與包膜顯示具有相關性，腫瘤直徑平均為1.85 cm較直徑為1.50 cm病灶中更容易顯示腫瘤假包膜。筆者認為HCC雖為惡性腫瘤，但乙肝肝硬化繼發HCC有其不同生長特點，再生肝細胞形成的細胞團常經歷良性再生、低級別不典型增生結節、高級別不典型增生結節，繼而發展為小肝癌，當瘤灶較小時對周圍正常肝組織壓迫性較小，難以引起肝細胞及膽管的排列、走行異常改變，反之當瘤體膨脹性生長到一定呈程度，其壓迫性刺激周圍細胞變性、組織增生，可形成假包膜。

有學者認為HCC出現假包膜提示腫瘤分化程度較好[13，14]，本研究中包膜組與無包膜組在病理分化程度中無差異(P>0.05)，但所有病灶的病理分級中未出現低分化型，可能與本組病例中病灶直徑較小有關。

總之，假包膜在HCC中出現率較高，與腫瘤大小及有一定相關性，對腫瘤病理分級具有提示性作用，為臨床治療方案提供較高的參考價值。