多囊卵巢綜合征合并亞臨床甲狀腺功能減退患者的內分泌特征

周均霞 賀春 趙玲玲 紀夢圓

亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism,SCH)和多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是臨床上常見的女性內分泌代謝紊亂性疾病。而且有研究發(fā)現，PCOS是發(fā)達國家6%～10%的女性人口中普遍存在的疾病，這是一種家族性多基因疾病，被認為是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結果[1，2]。近年來，關于PCOS的病因和病理學原因一直爭論不休，由于其臨床表現及生化指標與SCH患者相似，有研究認為SCH在PCOS患者中的發(fā)病率逐年增加，其中自身免疫性甲狀腺疾病尤為明顯[3-5]。也有研究認為SCH并不是PCOS危險因素[6]。因此本研究主要探討SCH對PCOS內分泌特征及卵巢儲備功能的影響，為進一步探索PCOS的發(fā)病機制提供新的切入點，也為干預和治療PCOS提供新的靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院生殖中心門診2018年1月至2020年5月收治的SCH合并PCOS患者36例(PCOS+SCH組)，單純PCOS患者276例(PCOS組)，單純SCH患者60 例(SCH組)，正常備孕患者58例(正常組)，4組間一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入標準 PCOS的診斷標準采用2003年歐洲人類生殖及胚胎學會/美國生殖醫(yī)學會(ESHRE/ASRM)鹿特丹專家會議推薦診斷標準，同時排除先天性腎上腺皮質增生、高泌乳素血癥，近期(3個月內)使用過皮質類固醇藥物、避孕藥、抗雄激素藥物及促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑/抑制劑。亞臨床甲減診斷標準采用臨床上定義：僅出現促甲狀腺激素(TSH)增高(>4 mU/L)，而血清游離三碘甲狀腺素(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平均在正常范圍內，同時排除垂體及下丘腦病變引起甲狀腺激素改變的患者。

1.3 排除標準 既往高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、肝腎等實質性臟器病變，下丘腦或垂體病變等引起的疾病；既往有甲狀腺疾病或甲狀腺抗體陽性、近期服用影響甲狀腺功能的藥物者。

1.4 試劑、儀器與檢測方法 在月經周期2～5 d或閉經患者經超聲檢查無優(yōu)勢卵泡及生理性囊腫時，清晨空腹采集靜脈血，采用德國西門子全自動化學發(fā)光儀和配套試劑，質控品均采用伯樂質控品，測定血清卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、睪酮(TES)、孕酮(PRG)激素水平和甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)抗體濃度,如果TPO-Ab>35 U/ml和(或)TG-Ab>40 U/ml則定義為甲狀腺自身抗體陽性(TAA);采用羅氏Cobas e411電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，質控品采用羅氏質控品，檢測血清AMH濃度；采用西門子X-100彩色超聲診斷儀測量竇卵泡數(AFC)。

2 結果

2.1 PCOS合并SCH的發(fā)生率 納入研究的PCOS患者312例，其中合并SCH的患者36例，因此SCH在PCOS的發(fā)生率為11.5%。

2.2 4組間激素水平及竇卵泡數(AFC)比較 PCOS合并SCH組與單純PCOS組間基礎性激素水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與單純SCH組比較，2組間LH、TES、AMH、AFC水平的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與SCH組比較，基礎性激素水平變化受PCOS的影響更大。見表2。

表2 4組間基礎內分泌激素水平

2.3 4組TSH水平與性激素及AFC的相關關系 將TSH與性激素及AFC進行Pearson回歸性分析，結果發(fā)現在單純PCOS組、PCOS組伴SCH組及單純SCH組中，TSH與各種性激素及AFC無相關性(P>0.05)；在正常組中，TSH與存在正相關(P<0.05)，與其他參數無相關性(P>0.05)。見表3。

表3 4組TSH與AFC及性激素的相關關系

2.4 TAA陽性在4組中所占比率 根據TPO-Ab>35 U/ml和(或)TG-Ab>40 U/ml定義為甲狀腺自身抗體陽性，發(fā)現甲狀腺自身抗體陽性在單純PCOS組、PCOS伴SCH組、SCH組及正常組的發(fā)生率分別為16.4%、38.9%、33.3%和12.1%，4組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 4組甲狀腺自身抗體陽性構成比

3 討論

關于PCOS患者的激素水平及卵巢儲備功能有研究表明，相比于正常人，PCOS患者的基礎LH濃度、AMH濃度更高，中國PCOS患者AMH濃度是正常對照組的2～3倍[7]，這與本研究結論一致。而對于甲狀腺功能減退對女性生育能力的影響也有報道[8]，研究發(fā)現甲狀腺功能減退的女性血清SHBG、雌激素、雄激素水平均下降，本研究發(fā)現，正常組與亞臨床甲減組在雌激素、雄激素水平無顯著性差異(P>0.05)；Krassas等[9]認為甲狀腺功能減退女性FSH、LH水平一般正常，這與本研究結論一致。有研究表明[10]，原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者的PRL水平升高，FSH/LH>1且與TSH水平呈正相關，本研究發(fā)現SCH組的PRL水平較正常組高，但是二者間無顯著差異(P>0.05)，且FSH與TSH無相關性。PRL輕度增高的可能原因是PRL與TSH的結構相似；PRL的清除率降低。

SCH是“輕微”甲狀腺病，抗甲狀腺自身抗體包括TPOAb和TGAb，自身抗體陽性的存在是反映甲狀腺自身免疫功能紊亂的標志[11]。本研究發(fā)現相比于正常組，SCH組、PCOS組及PCOS合并SCH組TAA的陽性率明顯增高(P<0.05)，由此可見，TAA陽性與PCOS的發(fā)生率有一定關系，但其具體通過何種途徑影響，目前還尚未有確切理論依據，有研究報道，TAA陽性對女性性激素及卵巢儲備功能無影響[12]。

研究發(fā)現，PCOS中伴隨著SCH的患者越來越多，由于PCOS發(fā)展過程中伴發(fā)胰島素抵抗、血脂代謝紊亂等特征與甲狀腺功能減退時出現的肥胖、糖代謝紊亂等癥狀相似，因此研究者將兩者之間聯(lián)系進行大量研究，一些研究表明，與PCOS比較，PCOS伴SCH者的PRL、DHEAS和LH水平更高[13]。本研究發(fā)現，PCOS組與PCOS伴SCH組在性激素水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且TSH水平與性激素水平無相關性(P>0.05)。關于PCOS和PCOS伴SCH的內分泌狀況沒有確切定論，不同的結果表明研究之間存在異質性，可能與TSH水平的正常上限尚未標準化有關。但是本研究發(fā)現11.5%的PCOS伴隨著SCH。這可能的機制是：PCOS患者性激素水平改變影響了下丘腦多巴胺活性，導致下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調節(jié)發(fā)生變化；有研究報道PCOS患者的促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)基因變異影響GnRH 作用的信號通路，導致TSH分泌異常[14]；此外，PCOS患者的自身甲狀腺抗體陽性率增高，有研究證實，自身甲狀腺抗體陽性與卵巢儲備功能無關，但是與女性不孕癥之間密切相關，可能造成免疫性不孕[12]。