重慶市某三級甲等綜合醫院門/急診微生態調節劑處方點評*

王 慶，劉 丹，袁 文，周雅梅，王 強

（中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院藥劑科，重慶 400037）

微生態調節劑是在微生態學理論指導下生產的一類能改善腸道微生態失衡狀態，保持微生態平衡，提高宿主健康水平或增進健康狀態的生理性活菌（微生物）制品［1］。近年來，其在臨床的應用越來越廣泛，但由于藥品說明書常滯后于醫學實踐和研究，該類藥超藥品說明書用藥現象普遍存在，也導致相關不良反應發生率增高［2］。2022 年3 月1 日起施行的《中華人民共和國醫師法》首次明確，超藥品說明書用藥在具有循證醫學證據的前提下方可實施［3］，因此臨床迫切需要加強其規范化管理及合理應用。本研究中分析了重慶市某三級甲等綜合醫院門/急診微生態調節劑處方用藥情況及超藥品說明書用藥問題，以期為微生態調節劑臨床使用的安全性、有效性、合理性等提供參考。

1 資料與方法

通過醫院信息系統調取該院2017年1月至2022年5月門/急診處方共763 082張，其中微生態調節劑處方共182 854 張。應用Excel 軟件對微生態調節劑的品種、臨床診斷、使用人群［患者按年齡段可劃分為嬰兒期（0～12 個月）、幼兒期（13 個月至3 歲）、學齡前期（4～6 歲）、學齡期（7～12 歲）、青少年（13～18 歲）及成年（＞18 歲）］［4］等進行統計，參照藥品說明書分析其超藥品說明書用藥問題，并參考《藥品未注冊用法專家共識》［5］、《超說明書用藥專家共識》［6］及《醫療機構超藥品說明書用藥管理專家共識》［7］，按超適應證、超用法用量、超適應人群、超給藥途徑等方面對處方中超藥品說明書用藥進行分類統計。

2 結果

2.1 用藥患者年齡及臨床特征分布

該院在用微生態調節劑共4種。處方量以成年最大，嬰兒期最小。處方量最高的為雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊，其主要使用人群為成年人，最低的為枯草桿菌二聯活菌顆粒，其主要使用年齡段為幼兒期。詳見表1。臨床診斷為腸炎/胃腸炎最多；其次為感染性診斷。詳見表2。

表1 微生態調節劑使用患者年齡分布Tab.1 Age distribution of patients treated with micro-ecological modulators

表2 微生態調節劑處方臨床診斷分布（n=182 854）Tab.2 Clinical diagnosis distribution of micro-ecological modulator prescriptions（n=182 854）

2.2 超藥品說明書用藥情況

182 854 張處方中，超適應證用藥處方最多（占比近75%），其次為超用法用量處方（占比近40%）。也可見微生態調節劑超藥品說明書用藥現象較普遍。超適應證、超給藥途徑處方（僅見于雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊和雙歧桿菌四聯活菌片）中，處方量最大的均為雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊；超用法用量處方中，處方量最大的為雙歧桿菌四聯活菌片；超適應人群處方僅涉及枯草桿菌二聯活菌顆粒。詳見表3。

表3 微生態調節劑超藥品說明書用藥情況（n=182 854）Tab.3 Off-label use of micro-ecological modulators（n=182 854）

2.3 聯合用藥情況

182 854 張處方中，767 張（0.42%）為多種（且均為2 種）微生態調節劑聯用。其中，枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊與雙歧桿菌四聯活菌片聯用處方最多，枯草桿菌二聯活菌顆粒與雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊聯用處方最少。詳見表4。

表4 微生態調節劑聯合用藥情況Tab.4 Combined use of micro-ecological modulators

3 討論

3.1 超藥品說明書用藥

3.1.1 超適應證

目前微生態調節劑藥品說明書適應證多集中在腹瀉、便秘、腸炎等消化道癥狀，但并不完全相同，本研究中根據藥品說明書判斷是否超適應證。如“抗生素引起的腹瀉”，對于枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊屬適應證內用藥，但對于雙歧桿菌四聯活菌片屬超適應證用藥。處方分析結果顯示，超適應證用藥處方中，上呼吸道感染、支氣管炎、扁桃體炎等感染性疾病為常見診斷。有研究認為，抗菌藥物的使用可引發腸道微生態失衡，從而導致抗菌藥物相關性腹瀉［8］，微生態調節劑能有效降低抗菌藥物相關性腹瀉發生率，推薦使用雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌等進行預防和治療［1］。同時，本研究中發現該院部分處方使用微生態調節劑治療幽門螺桿菌感染。文獻報道，微生態調節劑可通過調節胃內菌群產生抗幽門螺桿菌物質［9］，在提高根除率和（或）降低不良反應發生率方面效果明顯［1］。此外，該院部分微生態調節劑還用于治療兒童手足口病、皰疹性咽峽炎、鵝口瘡等傳染性疾病。相關研究顯示，微生態調節劑可減少導致鵝口瘡的白色念珠菌數量［10］，縮短手足口病患者皰疹痊愈時間、提高食欲［11］，但樣本量小，不足以證明其治療鵝口瘡、手足口病的有效性；目前尚缺乏微生態調節劑治療皰疹性咽峽炎的相關研究，需更多循證依據支持其有效性。

本研究結果顯示，部分處方使用微生態調節劑治療炎癥性腸病（如潰瘍性結腸炎和克羅恩病）、腸易激綜合征等疾病。根據相關報道，炎癥性腸病患者腸道中微生物種類（其腸道菌群的多樣性及豐富度降低［12］）與健康人群有明顯差異，微生態調節劑可通過改善腸道菌群、加強腸黏膜屏障功能及腸道免疫功能等對腸道起調節作用［13-14］，但不同研究對其療效評價存在差異，應根據患者的病情選擇合適的微生態調節劑［15］；雙歧桿菌、枯草桿菌等用于輕中度潰瘍性結腸炎的輔助治療，有助于緩解病情［16-18］；目前尚缺乏微生態調節劑緩解和維持治療克羅恩病的高質量臨床研究。

該院微生態調節劑處方中，部分臨床診斷為肝膽疾病（如肝硬化、膽石癥等）或已行膽囊切除。微生態調節劑作為肝病的輔助治療，有預防腸道菌群紊亂及細菌和內毒素移位、修復腸黏膜屏障、促進膽汁排泄等作用，但文獻報道相對較少［19］。僅個別文獻報道雙歧桿菌三聯活菌膠囊或四聯活菌片能有效治療膽囊切除術后腹瀉，調節腸道菌群紊亂［20］。同時，本研究中發現，部分處方以微生態調節劑為各類腫瘤的輔助治療，研究表明腸道微生物在腫瘤治療中有重要作用，腸道內桿菌屬、雙歧桿菌等均可輔助提升腫瘤免疫治療的療效［21］、降低腫瘤患者放射治療（簡稱放療）和化學藥物治療（簡稱化療）不良反應程度，如放療相關性腹瀉［22］等。

此外，本研究中調取的微生態調節劑處方中，含部分過敏性疾病（濕疹、皮炎、過敏性鼻炎等）、新生兒黃疸、乳糖不耐受等臨床診斷。研究表明，腸道菌群具有抑制輔助性T 細胞過度表達，下調免疫應答，抑制變態反應的作用［23］；對于嬰幼兒濕疹，除局部治療外，微生態調節劑用于全身輔助治療能明顯改善濕疹癥狀，降低復發率［19］；對于新生兒黃疸，微生態調節劑輔助治療可降低膽紅素濃度，縮短黃疸持續時間［19］。微生態調節劑在上述疾病的治療中有著良好應用前景，但仍需進一步開展多中心臨床試驗進行驗證。

3.1.2 超用法用量

本研究中，處方超用法用量最多見的為雙歧桿菌四聯活菌片，主要原因為超劑量給藥，其藥品說明書中用法用量為“一日3 次，一次3 片”，而處方中用法用量多為“一日3 次，一次1～2 片”；其次為枯草桿菌二聯活菌顆粒，該藥藥品說明書僅標明兒童用法，未標明成年人給藥劑量，超用法用量主要原因為超劑量給藥；雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊出現超用法用量的部分原因在于，該藥藥品說明書僅標注成年人用量，兒童用量不明確，缺乏指導意義。造成超用法用量用藥的原因可能是醫師在未充分閱讀藥品說明書或其中不同人群用法用量未明確時，根據自身臨床經驗或用藥習慣開具處方。

3.1.3 超適應人群

主要見于枯草桿菌二聯活菌顆粒，因其藥品說明書標明該藥為兒童專用藥品，且未注明成年人用法。可能因為部分醫師習慣性認為微生態調節劑安全性較好，各類人群均可使用。

3.1.4 超給藥途徑

本研究中微生態調節劑藥品說明書規定給藥途徑均為口服，超給藥途徑（主要為胃管和空腸營養管注入）用藥處方占總處方量的0.08%。根據《中國微生態調節劑臨床應用專家共識（2020 版）》［1］，對于胃腸道黏膜屏障功能障礙及衰竭，必要時可配合微生態調節劑灌腸，如患者處于禁食狀態，更需使用微生態調節劑灌腸治療。

3.2 聯合用藥

本研究中微生態調節劑聯合用藥均為兩藥聯用，聯用頻率最高的組合為枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊與雙歧桿菌四聯活菌片。前者主要成分為屎腸球菌和枯草桿菌，后者主要成分為嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌和蠟樣芽孢桿菌［19］，其中枯草桿菌和蠟樣芽孢桿菌為非常駐共生菌［1］，可促進雙歧桿菌等有益厭氧菌的生長。上述2種微生態調節劑聯用時補充的菌株種類較豐富，推測可能為該組合聯用頻率最高的原因。但由于各種微生態調節劑使用的菌株和劑量不同，菌株特異性和劑量依賴性各異，目前尚無證據證明多種微生態調節劑聯合使用較單一藥物有更好的臨床療效［19］。建議根據患者的臨床特征和微生態調節劑的性質開展個體化用藥。

3.3 合理用藥建議

目前微生態調節劑廣泛用于臨床，但針對微生態制劑的高質量、大樣本隨機對照研究相對缺乏，加之藥品說明書更新遲滯，導致微生態調節劑超藥品說明書用藥情況較普遍。該院大部分超藥品說明書用藥有循證依據支持，療效和安全性確切，僅小部分證據級別不高。隨著我國超藥品說明書用藥的法律與配套政策不斷完善，其管理也日趨規范，國家通過《藥品管理法》和《醫師法》確立了超藥品說明書用藥的合法地位，初步建立了超藥品說明書用藥管理的法律基礎。未來仍需大量探索來明確超說明書用藥的具體實施細則。醫療機構應在建立醫院超藥品說明書用藥管理制度的基礎上，對醫務人員進行充分培訓；醫師、藥學服務人員等應進一步加強循證用藥意識，強化學習和知識更新的能力，及時將既往習慣用藥調整為新指南或循證依據推薦的方案，降低臨床執業風險；相關部門應持續推進微生態調節劑相關臨床研究，及時更新藥品說明書信息，制訂微生態調節劑臨床用藥原則，以更好地指導微生態調節劑的合理使用，保障患者用藥的安全有效。