甲氨蝶呤聯合美洛昔康治療類風濕關節炎的效果及對免疫功能及生化指標的影響探討

張彩鳳 徐兢鴻

類風濕關節炎屬于臨床常見慢性、全身性自身免疫疾病,主要表現為對稱性、多關節炎癥反應,可引發軟組織腫脹疼痛,可反復發作,遷延難愈,對患者健康及生活質量均有明顯威脅［1,2］。類風濕關節炎患者在未得到及時治療時,晨僵、局部腫脹、疼痛等進行性加重,可致關節結構異常及功能喪失,故臨床應加以重視［3,4］。甲氨蝶呤是治療類風濕關節炎的一線藥物,其療效確切,可起到抗炎、免疫抑制作用,但單獨用藥療程長,無法迅速緩解癥狀,故需聯用其他藥物治療［5］。美洛昔康則為非甾體類抗炎藥,具有較好的抗炎、鎮痛作用,且臨床少見嚴重不良反應,適用于類風濕關節炎患者的長期治療［6,7］?；诖?本次研究選擇本院2021年4月～2022年4月收治的80例類風濕關節炎患者,通過隨機對照,探討甲氨蝶呤聯合美洛昔康治療類風濕關節炎的臨床療效,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年4月～2022年4月本院收治的80例類風濕關節炎患者,以隨機數字表法分為對照組和觀察組,各40例。對照組男17例,女23例；年齡40～77歲,平均年齡(55.38±8.40)歲；病程0.5～ 11.0年,平均病程(6.32±1.98)年。觀察組男16例,女24例；年齡41～79歲,平均年齡(54.85±8.72)歲；病程0.5～12.0年,平均病程(6.38±2.05)年。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究已申報倫理委員會批準。

類風濕關節炎診斷標準：晨僵持續至少60 min/d,病程＞6周；關節腫脹數≥3個且病程＞6周；近端指關節腫脹時間≥6周；對稱性關節腫脹時間≥6周；存在皮下結節；手X線片存在改變,如骨質疏松、關節間隙變窄等；血清學檢測類風濕因子水平明顯異常。上述標準滿足4條即可確診。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①滿足類風濕關節炎診斷標準；②病程＞6個月；③認知正常且依從性好；④對研究知情同意。排除標準：①合并心腎等臟器功能不全者；②合并惡性腫瘤或嚴重感染者；③合并其他自身免疫疾病者；④近期使用影響本次研究療效的藥物者；⑤用藥過敏者；⑥病情嚴重,關節畸形者；⑦特殊生理時期者。

1.3 方法 兩組治療期間均常規使用碳酸鈣D、葉酸、胃黏膜保護劑等,積極控制原發性癥狀。對照組給予甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H32020854,規格：5 mg)治療,1次/周,10 mg/次口服。觀察組在對照組基礎上聯用美洛昔康(江蘇云陽集團藥業有限公司,國藥準字H20020146,規格：7.5 mg)治療,1次/d,15 mg/次口服。兩組均治療8周后評價療效。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 臨床療效 療效判定標準：顯效：治療后患者關節疼痛、腫脹等癥狀基本消失,主要癥狀及體征緩解＞75%,活動能力恢復正常,晨僵時間＜15 min/d,ESR、CRP水平正常；有效：治療后患者關節疼痛、腫脹等癥狀明顯減輕,典型癥狀緩解50%～75%,活動功能改善明顯,晨僵時間15～30 min/d,ESR或CRP水平下降；無效：癥狀、體征及相關指標未見明顯改善或病情進展［8］?？傆行?顯效率+有效率。

1.4.2 癥狀和體征改善情況 于治療前后記錄患者晨僵時間、關節腫脹數以及關節壓痛數,均測量3 d后取平均值進行比較。

1.4.3 免疫功能指標 于治療前后采集患者空腹靜脈血,使用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+水平。

1.4.4 生化指標 治療前后采集患者靜脈血并分離血清,使用全自動生化分析儀檢測紅ESR、CRP、CCP抗體、RF水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差 ()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后癥狀和體征改善情況比較 治療前,兩組晨僵時間、關節腫脹數以及關節壓痛數比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組晨僵時間、關節腫脹數以及關節壓痛數均優于治療前,且觀察組優于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后癥狀和體征改善情況比較()

表2 兩組治療前后癥狀和體征改善情況比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較 治療前及治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平組間比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組CD3+水平與治療前比較,差異無統計學意義(P＞0.05),兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較()

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.4 兩組治療前后生化指標比較 治療前,兩組ESR、CRP、CCP抗體、RF水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組ESR、CPR、CCP抗體、RF水平均低于治療前,且觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后生化指標比較()

表4 兩組治療前后生化指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

類風濕關節炎屬于自身免疫炎性疾病,其發生與內分泌、心理、社會、遺傳等因素均存在一定關系。本病患者早期可發生關節位置紅腫熱痛,隨著病情進展,可導致關節功能障礙、僵硬、畸形、萎縮等［9］,致殘率高,對患者健康及生活質量均造成威脅。甲氨蝶呤屬于具有免疫抑制作用的臨床常用抗風濕病藥物,也是國內外公認治療該病療效確切的藥物［10］。該藥物可抑制二氫葉酸還原酶、甲?；D移酶的活性,可避免二氫葉酸還原為四氫葉酸,進而可抑制嘌呤與胸腺嘧啶的合成,可減少中性粒細胞的趨化作用,能減輕炎性因子的生成與釋放,繼而可減輕機體炎癥反應［11,12］。但該藥物起效時間較長,初期效果不佳,而長期用藥患者耐受性不佳,容易發生胃腸道、肝毒性以及骨髓抑制等不良反應,且近年來通過對該藥物的藥代動力學研究發現,其存在肝臟、胃腸、腎臟毒性報告,原因考慮為該藥物阻斷了前列腺素形成,致使腎灌注量下降及腎小球的過濾能力降低,故有必要通過聯合用藥提高療效,降低不良反應發生風險［13,14］。

美洛昔康屬于非甾體類抗炎藥,其能夠通過抑制環氧酶抑制前列腺素產生,進而發揮抗炎作用。該藥物對環氧酶-2的抑制作用較對環氧酶-1的抑制作用更強,抗炎作用強且胃腸道、腎臟不良反應輕微,可緩解類風濕關節炎的癥狀［15,16］。對類風濕關節炎患者,在給予抗風濕藥物基礎上聯用非甾體類抗炎藥可進一步改善患者癥狀,減輕機體炎癥反應。本次研究結果顯示,觀察組總有效率高對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療后,觀察組晨僵時間、關節腫脹數以及關節壓痛數優于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。由此說明通過甲氨蝶呤聯合美洛昔康可提高類風濕關節炎的治療效果,有利于改善患者癥狀及體征。

T淋巴細胞源于骨髓多能干細胞,能夠起到效應和免疫調節兩種作用,而T淋巴細胞介導的細胞免疫功能失調在類風濕關節炎發生、發展中起到了重要作用［17］。其中CD4+細胞能夠起到增強、擴大免疫應答過程的作用,而CD8+細胞則能夠起到殺傷以及抑制作用。類風濕關節炎患者因體內CD8+細胞水平降低,CD4+水平上升,導致CD4+/CD8+平衡被破壞,故而大量抗體產生,進而可引發炎癥組織損傷［18］。本次研究結果顯示,治療后,兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前,差異具有統計學意義(P＜0.05)。由此說明通過聯用美洛昔康與甲氨蝶呤,能夠有效糾正患者的細胞免疫紊亂,可糾正免疫功能,調節T淋巴細胞亞群水平。但治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平組間比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。該研究結果提示美洛昔康與甲氨蝶呤在改善細胞免疫功能上并無顯著優勢,但本次研究時間仍然較短,缺乏長期隨訪研究,故仍有必要繼續隨訪,進一步探討聯合用藥對細胞免疫功能的影響。

類風濕關節炎患者發病后實驗室指標如ESR、CPR、CCP抗體、RF等水平明顯上升［19］。ESR為單位時間內血漿細胞的下降速度,如水平異常提示可能為風濕性疾病、炎癥感染急性期等。CRP則為肝臟細胞合成的炎癥反應指標,在炎癥狀態下合成水平明顯上升,且其水平異常與類風濕關節炎活動存在一定關聯,可用于該疾病病情嚴重程度以及預后的評估［20］。RF則屬于作用于變形免疫球蛋白G(IgG)的自身抗體,在類風濕關節炎患者的血清、關節炎中水平很高,是臨床診斷本病的重要指標。CCP抗體則為風濕性疾病自身抗體的一種,可用于類風濕關節炎的輔助診斷和病情評估,且診斷敏感性、特異性高［21］。本次研究結果顯示,治療后,觀察組ESR、CRP、CCP抗體、RF水平均明顯低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。該研究結果則證實甲氨蝶呤聯用美洛昔康可有效減輕機體炎癥反應,有利于控制患者病情。

綜上所述,對類風濕關節炎患者給予甲氨蝶呤聯合美洛昔康治療能提高臨床療效,可明顯改善患者癥狀、體征及機體免疫功能、生化指標,值得推廣。