沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合環磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭的效果及對心功能指標的影響

蒲冬玉 張霄漢

慢性心力衰竭是各種心臟功能疾病或結構疾病導致的心臟泵血或充盈功能低下，是心臟疾病的終末期階段，發病率及死亡率均較高，是心臟疾病重要的死亡原因之一。慢性心力衰竭臨床主要表現為呼吸困難、氣喘、乏力等，以老年人群為多發群體[1-2]。藥物是治療慢性心力衰竭的主要手段。環磷腺苷葡胺是一種合成的環磷腺苷衍生物，沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，生物利用度較高，可有效舒張血管、改善心肌重塑[3]。臨床研究顯示，在慢性心力衰竭的治療中，單一環磷腺苷葡胺藥物治療效果欠佳。基于此，本研究采用評定對照法，探討沙庫巴曲纈沙坦鈉與環磷腺苷葡胺聯合用藥在慢性心力衰竭中的治療效果，并著重分析其對患者心功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2021 年1 月淄博市中心醫院收治的100 例慢性心力衰竭患者。納入標準：（1）符合慢性心力衰竭的診斷標準；（2）美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：（1）合并肝腎功能異常；（2）合并心源性休克、嚴重緩慢心律失常、病態竇房結綜合征；（3）合并感染性疾病；（4）合并惡性腫瘤；（5）對本研究所用藥物過敏。應用隨機數字表法將患者分為單一用藥組和聯合用藥組，各50 例。本院醫學倫理委員會審核通過此研究，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 單一用藥組使用環磷腺苷葡胺治療。環磷腺苷葡胺注射液（生產廠家：江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，批準文號：國藥準字H20003530，規格：2 mL∶30 mg）60～180 mg 加5%葡萄糖注射液200～500 mL 靜脈滴注，1 次/d。聯合用藥組使用沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合環磷腺苷葡胺治療。環磷腺苷葡胺用法同對照組。沙庫巴曲纈沙坦鈉片[生產廠家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd.，注冊證號：國藥準字H20170363，規格：以沙庫巴曲纈沙坦計100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）]口服，100 mg/次，2 次/d。治療2～4 周后，增加藥量至200 mg/次，2 次/d。兩組患者均連續治療3 個月。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 心功能指標 于治療前及治療3 個月后，使用彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組患者的左心室收縮末期內徑（LVESD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室射血分數（LVEF）、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT），計算心臟指數（CI）。

1.3.2 神經內分泌因子指標 于治療前及治療3 個月后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用瑞士ROCHE 公司2010 型電化學發光儀測定兩組患者的N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎素活性（PRA）及抗利尿激素（ADH）水平。

1.3.3 單核細胞TLR4/NF-κB 信號通路相關指標 于治療前及治療3 個月后，采用實時熒光定量PCR 測定外周血單核細胞TLR4、NF-κB 及白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）mRNA。

1.3.4 血管內皮功能指標 于治療前及治療3 個月后，使用彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組患者的肱動脈血流介導血管舒張功能（FMD）指標；采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者的血清內皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）水平。

1.4 統計學處理 使用SPSS 23.0 版本的統計學軟件對本研究所得的數據結果予以分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 單一用藥組男28 例，女22 例；年齡41～82 歲，平均（61.24±3.24）歲；病程2～8 年，平均（5.49±0.35）年；NYHA 分級：Ⅱ級20 例，Ⅲ級16 例，Ⅳ級14 例。聯合用藥組男27 例，女23 例；年齡43～81 歲，平均（61.48±3.21）歲；病程2～8 年，平均（5.38±0.28）年；NYHA 分級：Ⅱ級19 例，Ⅲ級17 例，Ⅳ級14 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組心功能指標比較 治療前，兩組LVESD、LVEDD、LVEF、IVST、LVPWT 及CI 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CI 及LVEF 均高于治療前，且聯合用藥組均高于單一用藥組；LVESD、LVEDD、IVST 及LVPWT 均低于對照組，且聯合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組心功能指標比較（）

表1 兩組心功能指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組神經內分泌因子指標比較 治療前，兩組NT-proBNP、PRA 及ADH 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組NT-proBNP、ADH 及PRA 水平均低于治療前，聯合用藥組的NT-proBNP、ADH 水平均低于單一用藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組PRA 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組神經內分泌因子指標比較（）

表2 兩組神經內分泌因子指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組單核細胞TLR4/NF-κB 信號通路相關指標比較 治療前，兩組TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-αmRNA 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α mRNA 水平均低于治療前，且聯合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組單核細胞TLR4/NF-κB信號通路相關指標比較（）

表3 兩組單核細胞TLR4/NF-κB信號通路相關指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組血管內皮功能指標比較 治療前，兩組FMD、ET-1 及NO 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組FMD 及NO 水平均高于治療前，聯合用藥組均高于單一用藥組；聯合用藥組ET-1 水平低于單一用藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血管內皮功能指標比較（）

表4 兩組血管內皮功能指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

環磷腺苷葡胺是臨床常用的治療心力衰竭的藥物，其可增加細胞內環磷腺苷水平，促使心臟發揮正性肌力作用；同時可降低血管平滑肌結合鈣離子的能力，促進外周血管擴張[4]。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種新型的抗心衰藥物，由腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑組成[5]。慢性心力衰竭患者對血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑具有良好的耐受性，可有效減輕患者的心臟負擔，藥物效果穩定且不良反應較少，安全性高[6-7]。

LVESD、LVEDD、LVEF、IVST、LVPWT 及CI 是評估心臟結構和功能的常用指標，也是評價慢性心力衰竭治療效果的首選指標[8-9]。本研究結果顯示，接受聯合用藥的患者CI 及LVEF 均升高，LVESD、LVEDD、IVST 及LVPWT 均降低，均優于接受單一用藥的患者，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉可抑制心肌細胞間質成分增生，增強心肌收縮力，提高心臟泵血功能，促進心功能改善。

心力衰竭發生時，神經內分泌系統處于過度激活的狀態，會產生大量的NT-proBNP、PRA 及ADH 等因子，這些因子在心力衰竭的發生發展中起到一定作用[10-11]。本研究結果顯示，接受聯合用藥患者的NT-proBNP 及ADH 水平均降低，均優于接受單一用藥的患者，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉通過抑制慢性心力衰竭患者神經內分泌因子的釋放來發揮作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉進入人體后，可以顯著抑制交感神經的活性，減少心臟血管負荷及心肌耗氧量，延緩心力衰竭病情進展[12-13]。

相關研究表明，慢性心力衰竭疾病進展的重要原因之一即為免疫炎癥反應。IL-6、TNF-α可促進心肌成纖維細胞的增生、加速心肌細胞凋亡[14-15]。TLR4 是人類發現的第1 個TLR 相關蛋白，與其配體結合后通過NF-κB 信號轉導通路，促進IL-6、TNF-α 等炎癥因子的表達，從而誘發炎癥反應[16-17]。本研究結果顯示，接受聯合用藥患者的TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α mRNA 水平均降低，均優于接受單一用藥的患者，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉通過抑制單核細胞TLR4/NF-κB 信號通路來抑制炎癥反應，減緩疾病進展。

血管內皮是機體最大的內分泌腺，具有穩定血管的重要作用，其與慢性心力衰竭的發生發展具有十分密切的聯系[18]。FMD 可通過肱動脈反映機體血管內皮功能，ET-1 及NO 是調節血管收縮及舒張功能的主要因子，常用來評估血管內皮功能[19-20]。本研究結果顯示，接受聯合用藥的患者的FMD 及NO水平升高，ET-1 水平降低，優于接受單一用藥的患者，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉可調控慢性心力衰竭患者血管內皮功能，減少冠狀動脈阻力，增加血流，降低心臟負荷。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合環磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭，可改善患者的心功能及血管內皮功能，抑制單核細胞TLR4/NF-κB 信號通路及神經內分泌因子分泌，效果顯著。