老年男性2 型糖尿病患者目標范圍內時間與長期血糖變異性的關系研究

方福生，劉星宇，閆雙通，王寧，李春霖*，田慧

隨著動態血糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）技術在糖尿病領域的廣泛應用，目標范圍內時間（time in range，TIR）作為血糖管理的新型指標，可以更為全面地反映短期血糖控制情況，且具有簡單、直觀的特點，目前已得到領域內的廣泛關注［1］。已有研究發現，TIR 與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平呈線性相關，并可以反映短期血糖波動情況［2］。但TIR 是否與長期血糖變異性相關，目前尚不清楚。本研究通過對行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者進行長期隨訪，探討老年男性2 型糖尿病患者TIR 與長期HbA1c變異性的關系，從而為將TIR 作為老年糖尿病人群的血糖管理指標提供更多證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007 年1 月至2011 年1 月在解放軍總醫院第二醫學中心住院行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者200 例。納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）男性；（3）符合1999 年世界衛生組織（WHO）發布的糖尿病診斷標準［3］；（4）行CGM 前1 個月接受穩定的降糖治療。排除標準：（1）其他類型糖尿病患者；（2）服用糖皮質激素或其他可能影響糖代謝藥物者；（3）嚴重肝腎功能不全者。本研究經解放軍總醫院倫理委員會審批（審批號：S2015-038-01），研究方案符合《赫爾辛基宣言》，所有受試者對研究知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 制定統一的信息調查表，回顧性收集納入患者的基線資料。（1）一般資料，包括：年齡、身高、體質量、糖尿病病程、血壓、服藥情況等，并計算BMI。（2）實驗室檢測指標，包括：空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG），采用全自動生化分析儀經葡萄糖氧化酶法測定；HbA1c，采用Variant Ⅱ檢測儀經高效液相色譜分析法測定；總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），采用全自動生化分析儀經酶法測定。（3）CGM 參數：采用美敦力動態血糖檢測儀（MMT-7102）對納入患者進行連續3 d 的血糖監測，取完整的兩個 24 h CGM 數 據， 計 算 平 均 血 糖 波 動 幅 度（mean amplitude of glycaemic excursion，MAGE）、血糖變異系數、TIR。將TIR 定義為24 h 內葡萄糖在3.9～10.0 mmol/L 的時間百分比。根據患者的基線TIR 水平，參考既往研究結果，將納入患者分為TIR ≥85%組和TIR＜85%組［4］。

1.2.2 隨訪 所有患者隨訪至2021 年11 月，平均隨訪時間為（12.5±1.1）年。隨訪期間，未對患者進行任何干預，患者可繼續在醫療機構接受常規醫療服務。收集患者隨訪過程中所有的HbA1c數據，數據經電子病歷系統證實。根據患者基線、隨訪期間的所有HbA1c檢測值，計算HbA1c變異系數、HbA1c變異性評分（HbA1cvariability score，HVS）。HbA1c變異系數=標準差÷平均值×100%；HVS=相鄰HbA1c差異≥0.5%的次數÷相鄰HbA1c比較的次數×100［5］。以隨訪期間的HbA1c變異系數、HVS 判定患者的長期HbA1c變異性。

1.3 統計學方法 采用Excel 表格對數據進行整理，采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析。呈正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；TIR 與長期HbA1c變異性指標的相關性分析采用Pearson相關分析；TIR 對長期HbA1c變異性指標的影響采用單因素和多因素線性回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較 200 例老年男性2 型糖尿病患者中，TIR＜85%組59 例（29.5%）、TIR ≥85%組141 例（70.5%）。兩組患者基線年齡、BMI、糖尿病病程、FPG、2 hPG、HbA1c、MAGE、血糖變異系數、使用胰島素治療者占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；基線收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C、HDL-C、服用二甲雙胍者占比、服用磺胺類藥物者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Baseline clinical characteristics of participants with TIR＜85% and those with TIR ≥85%

2.2 兩組患者隨訪期間HbA1c檢測次數及長期變異性指標比較 兩組患者HbA1c檢測次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；HbA1c均值、HbA1c變異系數、HVS比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者隨訪期間HbA1c檢測次數及長期變異性指標比較（±s）Table 2 Comparison of HbA1c detection times and HbA1c variability indices between two groups during the follow-up

表2 兩組患者隨訪期間HbA1c檢測次數及長期變異性指標比較（±s）Table 2 Comparison of HbA1c detection times and HbA1c variability indices between two groups during the follow-up

注：HVS=HbA1c 變異性評分

組別 例數 HbA1c 檢測次數（次）HbA1c 均值（%）HbA1c 變異系數（%）HVS（分）TIR＜85% 59 2.3±1.0 7.4±0.6 9.7±3.8 48.7±20.4 TIR ≥85% 141 2.5±1.2 6.9±0.8 8.2±4.5 32.5±20.8 t 值 0.925 -4.980 -2.207 -5.037 P 值 0.356 ＜0.001 0.028 ＜0.001

2.3 TIR 與長期HbA1c變異性指標的相關性分析 Pearson 相關分析結果顯示，TIR 與HbA1c均值（r=-0.395，P＜0.001）、HbA1c變 異 系 數（r=-0.239，P＜0.001）、HVS（r=-0.400，P＜0.001）顯線性負相關。

2.4 TIR 對長期HbA1c變異性影響的線性回歸分析 分別以HbA1c均值、HbA1c變異系數、HVS 為因變量，以TIR 為自變量。單因素線性回歸分析結果顯示，TIR 對HbA1c均值、HbA1c變異系數、HVS 有影響〔b（95%CI）分 別 為-0.02（-0.03，-0.01）、-0.06（-0.10，-0.03）、 -0.55（-0.72，-0.37），P＜0.05〕；調整年齡、BMI、糖尿病病程、FPG、MAGE、使用胰島素情況后，多元線性回歸分析結果顯示，TIR 對HbA1c均值、HbA1c變異系數、HVS 有影響〔b（95%CI）分別為-0.01（-0.02，0.00）、-0.07（-0.12，-0.03）、-0.44（-0.67，-0.21），P＜0.05〕，見表3。

表3 TIR 對長期HbA1c 變異性影響的線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression analysis of the influence of TIR on long-term HbA1c variability

2.5 敏感性分析 隨訪期間，死亡90 例（45.0%）、失訪7 例（3.5%）。剔除死亡及失訪受試者后，TIR 對長期HbA1c變異性的影響〔b（95%CI）〕與未剔除的數據分析結果基本一致，TIR 仍對HVS 有影響〔b（95%CI）=-0.41（-0.77，-0.04），P＜0.05〕，而對HbA1c均值、HbA1c變異系數無影響（P＞0.05），見表4。

表4 剔除死亡及失訪受試者后TIR 對長期HbA1c 變異性影響的線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis of the relationship of TIR and long-term HbA1c variability in the participants after removing the deceased and missing cases

3 討論

目前研究發現，TIR 與糖尿病慢性并發癥密切相關。TIR 與糖尿病視網膜病變的患病率及嚴重程度相關，TIR 越低、血糖波動越明顯的患者，視網膜病變越嚴 重［6］。MALAHI 等［7］發現，TIR 與1 型糖尿病患者的微血管并發癥發生情況相關，而血糖波動與微血管并發癥無關。LU 等［8］對2 型糖尿病患者平均隨訪6.9 年，發現TIR 與全因死亡風險、心血管死亡風險增加明顯相關。2017 年CGM 臨床應用國際專家共識推薦將TIR 作為CGM 報告的主要指標之一，2020 年美國糖尿病學會推薦將TIR 作為糖尿病患者血糖管理的指標［9］。TIR與其他血糖控制情況評價指標密切相關。VIGERSKY 等［2］對18 項隨機對照研究進行綜述，發現糖尿病患者的TIR 與HbA1c水平呈線性負相關（r=-0.84，R2=0.71）。BECK 等［10］對4 項隨機對照研究進行綜述，發現1 型糖尿病患者TIR 與平均血糖水平呈高度相關、與HbA1c水平呈中度相關，且TIR 與短期血糖波動指標MAGE、變異系數密切相關［11］。然而，目前缺乏TIR 與長期血糖變異性相關性分析的研究。本研究受試者血糖控制相對穩定，依據既往研究，選擇TIR＞85%為血糖控制優的切點［4］，結果發現TIR 與長期隨訪期間HbA1c變異系數、HbA1c變異性評分線性相關，隨著TIR 降低，HbA1c變異系數、HVS 逐漸增高，長期血糖變異性逐漸明顯。

長期血糖變異性反映血糖從幾個月到幾年的波動，主要表現為隨訪期間HbA1c變異性［12］。目前大部分研究應用HbA1c變異系數、HbA1c標準差評估長期血糖變異性。MAO 等［13］研究發現，HbA1c變異系數是1 型糖尿病微血管并發癥的獨立危險因素。一項觀察性研究應用HbA1c標準差、變異系數評價長期血糖變異性，發現HbA1c變異性與全因死亡、心血管死亡、糖尿病并發癥風險增加有關［14］。然而，在臨床實踐中HbA1c標準差、變異系數并不容易解釋，近年來有學者提出應用HVS評價長期血糖變異性［5，15］，HVS 表示HbA1c升高或下降超過0.5%的次數占所有相鄰HbA1c比較次數的比例。LI 等［16］研究發現，HVS 獨立于HbA1c，與新診斷2 型糖尿病全因死亡風險、心血管事件、糖尿病微血管并發癥風險增加有關。MAO 等［17］對15 286 例糖尿病患者進行隨訪觀察，發現HVS 和肥胖與所有部位癌癥、癌癥相關死亡風險增加有關。

目前指南均推薦將TIR 作為新型有用的血糖管理指標。HbA1c仍然是反映血糖控制狀況的主要指標［18］。但是，HbA1c也有一定局限性［19-20］。本研究發現，老年2 型糖尿病TIR 與長期隨訪期間HbA1c均值相關，也可反映長期血糖變異性，支持將TIR 作為HbA1c的有效補充。CGM 能夠連續監測皮下組織間液葡萄糖水平，進而提供全面、可靠的血糖信息［21］。雖然CGM 的相關指標（如MAGE、變異系數等）可以量化評估血糖波動，被廣泛應用于臨床、科研，但是卻難以被糖尿病患者所理解。TIR 簡單、直觀、易懂，不僅與短期血糖控制相關，亦可有效反映長期血糖變異性，有助于臨床醫生預測未來長期血糖變異性，也有利于老年2 型糖尿病患者進行自我血糖管理。

綜上所述，本研究通過對行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者進行分析，發現TIR 與長期血糖變異性相關，TIR 越低的患者HbA1c變異性越明顯。因此，TIR 不僅能反映短期血糖控制、血糖波動狀況，而且與長期血糖變異性明顯相關。在老年2 型糖尿病治療過程中，TIR在一定程度上可以預測遠期血糖變異的情況，有助于老年2 型糖尿病患者的長期血糖管理。本研究存在一定局限性：研究對象為老年男性，血糖控制相對穩定，樣本量小。故本研究僅為初步探索性研究，所得結果尚需要進行多中心大樣本前瞻性研究加以證實。

作者貢獻：方福生提出研究思路，設計研究方案，進行統計學分析，起草論文，并對研究結果進行分析與解釋；劉星宇、閆雙通、王寧負責開展研究，收集數據，檢索文獻；李春霖、田慧負責研究設計，指導研究開展，并進行論文質量控制及修訂。

本文無利益沖突。