藥物及化學制劑人體經皮吸收臨床影響因素分析

張歡

（合肥職業技術學院，安徽合肥 230000）

臨床醫生經常使用局部給藥的方式對病人進行治療，人們在保養皮膚時也經常使用到局部涂抹的方式，卻很少考慮到這一過程的影響因素。“一種藥物或任何化學物質被經皮吸收參與的條件的因素是什么”“什么可以增強或減少局部吸收”等內容是我們在經皮給藥過程中應該考慮的問題，因為這些問題可能會影響藥物的療效或毒性，從而影響患者的預后。本文旨在討論影響人體表皮經皮吸收的相關因素及其具體的影響途徑。

一、藥物及其他化學制劑本身的物理化學性質

（一）分子量及顆粒大小

藥化制劑中較小的分子往往更容易被吸收。大多數局部藥物的大小/分子量（MW）都小于或約為500Da，很少有例外。雖然局部鈣調神經磷酸酶抑制的分子量較大，但其依然是有效的，此類特殊情況可特殊對待[1]。

（二）藥物及化學制劑的酸堿性（PH 值）

藥物整體配方的PH值將決定藥物的有效電離成分或化學物質的電離比例。藥化物質能通過細胞膜的蛋白質進入人體。未電離的藥化物質通常更容易通過膜蛋白，堿性有效藥物成分在非電離形式下所占的比例將大于酸性有效藥物成分。因此，在堿性環境中，堿性藥物比酸性藥物更容易被吸收。較少的電離也會導致脂質溶解度和通過膜的通道增加。

（三）親脂性

人體外層（角質層）是角質細胞，細胞膜由脂質、蛋白質和水組成。其中，磷脂雙分子層是細胞膜的主要成分，一定程度上的親脂性藥物和親脂性化學品將比親水物質更容易被吸收[2]。然而，臨床試驗又表明，高親脂性物質可能比中等親脂性化合物的吸收效果更差[1]。

（四）藥化物品本身的酸解離常數(pKa)。

酸解離常數（pKa）是化學物質酸強度的測量，提供了酸在水溶液中解離的細節。與PH相關的每種物質都有特定的pKa。

二、藥化物品產品的載體/配方對藥物吸收的影響

封閉載體通常通過增加內部水化來幫助有效成分吸收。水基載體是非閉塞性的，對局部藥物吸收的幫助較小，但它們允許水溶性藥物在更高的濃度下溶解，這可能會改變非閉塞性方面。油基載體可以提供相對封閉的環境以及作為整體藥物成分的保濕劑，以增強藥物的滲透[3]。因此，0.1%二丙酸倍他米松軟霜通常比0.1%二丙酸倍他米松藥霜具有更大的效力（改變鹽的形式可能會影響其效力），0.1%的二丙酸倍他米松乳霜比0.1%的戊酸倍他米松乳霜更有效。常見的很多藥物以酒精或丙酮為基礎的載體閉塞性較小，并具有皮膚干燥效果，但它們可能會增強某些藥物的溶解度，從而增加皮膚吸收。載體的PH可能會改變未電離、電離藥物的比例，從而影響藥物的吸收，因此，載體的PH是未電離形式的藥物最有效的通過皮膚的方式。同時，載體中的一些其他輔料（即非活性成分）亦可以通過增強溶解度來增強藥物吸收[2]。

三、藥物暴露條件（劑量、持續時間、表面積和暴露頻率）對藥物吸收的影響。

直觀地說，更大的劑量、更長的治療時間、更大的應用表面積和更高的再應用頻率（一天多達三到四次）都會增加藥物的吸收量。在使用糖皮質激素的情況下，高單次暴露（氫化可的松40μg/cm2）顯著增加了三分之一劑量（13.3μg/cm2）的吸收，但再應用的頻率的增加卻沒有統計學上的顯著差異[4]。

同時，體表面積（BSA）與體重（BW）的比值（BSA：BW）及比表面積在藥品經皮吸收的過程中也是很重要的，這可能會影響藥物毒性。新生兒的體表面積比體重值至少是成人的兩倍，因此，局部藥物劑量需要做出相應的調整[1]。新生兒因局部應用藥物或化學品而產生全身藥物毒性的風險更大，因此，對6個月以下的新生兒最好不要使用防曬霜，哪怕是物理（礦物為基礎的）防曬霜，如二氧化鈦。僅建議6個月以下的嬰兒使用嬰兒車罩、穿輕便長褲、長袖襯衫和寬邊帽子等方式進行防曬。

此外，需要注意的是：即使將藥化物品擦除，皮膚上依然可能有殘留藥物，從而導致治療時間可能會被延長；反復暴露可能會導致人體出現慢性毒性表現，皮質激素類藥物的頻繁使用可能會引起人體皮膚萎縮；無意的化學/藥物暴露還可能會從一個人轉移到另一個人，例如，母親涂防曬霜、光著胳膊抱著嬰兒這類現象都是我們在經皮給藥中需要注意的影響因素。

四、皮膚附屬物（毛囊、皮脂腺、小汗腺）對局部藥物吸收的影響

皮膚附件在局部藥物吸收中起著非常重要的作用。起源于真皮層的皮膚附屬物是藥物和化學物質可以通過皮膚運輸的亞解剖學途徑[5]。毛囊可促進藥物吸收，提升人體的總皮膚表面積。皮膚附屬物對于較大分子的滲透和皮膚儲存（如蛋白質）尤其重要，但是關于通過小汗腺、大汗腺和皮脂腺的運輸的數據很少、尚不明了[5]。

五、不同部位皮膚來源對經皮藥物吸收的影響

多項試驗證明，不同部位的皮膚對于經皮給藥類藥物的吸收有著明顯的區域差異：一般來說，如果毛囊大量存在，吸收速度更快，如果角質層較厚，吸收速度稍慢。例如，陰囊具有非常薄的角質層和最高的局部吸收率以及豐富的血液供應，是目前經皮吸收效率最高的體表區域[6]。身體第二高的可吸收部位是前額、頭皮和頸部。這些區域差異可能與皮膚厚度和角質層中的細胞層數有關。局部吸收率最低的身體部位包括手掌和腳底。

六、人體差異對經皮藥物吸收的影響

皮膚主要通過角質層、汗腺管口、毛囊皮脂腺口發揮吸收作用，其中，角質層占皮膚全部吸收能力的90%以上。角質層能在體表形成完整的半透膜，可吸收部分物質通過該層進入真皮，進而到達血管及淋巴管。因此，人體差異造就的表皮差異對經皮藥物吸收也有很大的影響[6]。

（一）人種差異

盡管不同社會的人群的皮膚角質層厚度大致相同，但不同人種的角質層成分有很大的不同[7]，例如，黑人的角質層比白人有更多的細胞層和更高的脂質含量，這種差異會導致吸收差異。此外，黑人和西班牙裔人種對月桂烷基硫酸鈉的應激反應比白人更強，月桂烷基硫酸鈉是一種經常出現在洗護用品中的表面活性劑，而這一類皮膚應激反應可導致炎癥的發生和對局部藥物吸收效率的增加[8]。

（二）年齡差異（皮膚老化與嬰幼兒皮膚屏障發育不健全）

皮膚老化與進行性皮膚萎縮有關，皮膚毛細血管網絡萎縮會導致皮膚的血液供應逐漸減少，這些變化會降低經皮吸收藥物的局部吸收效率。但矛盾的是，皮膚的通透性屏障功能會隨著年齡的增長而增加。藥物中的親脂性成分（如氫化可的松、苯甲酸、乙酰水楊酸、咖啡堿）越低，經皮吸收就越少，而更多的親脂性物質（如睪酮、雌二醇）則恰恰相反[8]。然而，皮膚老化增加的脆性可能會導致皮膚破裂，導致局部藥物吸收的增加，這我們將在本文第八點中進行討論。在早產兒中，皮膚的滲透性屏障功能尚不完整。新生兒皮膚對局部藥物有較高的滲透性。兒童的皮膚更薄，這些可能會增加藥物吸收的速率和數量。事實上，兒童，特別是新生兒和嬰兒，其皮膚的皮膚表面狀況與成人的皮膚表面狀況不同，這可能會增強吸收。

七、皮膚表面條件影響局部藥物吸收

皮膚的水合作用在藥物經皮吸收中是至關重要的。水分良好的皮膚能夠促進局部吸收，正是由于這個原因，在產品配方中會增加一些促進或保持肌膚水合的成分，例如，軟膏通常比乳膏或乳液更有效，這也在前面的論述中提到過，因為厚重的多脂質乳膏比乳液更能產生好的保濕效果[8]。

皮膚溫度也會影響局部吸收：皮膚溫度的升高可能會增加局部吸收。例如，40°C的皮膚溫度增加了睪酮和芬太尼的透皮傳遞。

八、皮膚健康和皮膚完整性對藥品經皮局部吸收的影響

任何皮膚損傷或創傷，無論是機械、化學、生物殺滅還是臨床疾病，都可能增強局部吸收。即使是輕微的皮膚創傷，如膠帶剝離（去除角質層）也可能顯著增強吸收[3]。例如，通過膠帶剝離皮膚試驗同對照組對比，噴昔洛韋的吸收增加了1 300倍，阿昔洛韋的吸收增加了440倍。受十二烷基硫酸鈉（一種表面活性劑）損害的皮膚對各種聚乙二醇的滲透性更強。除以上兩種情況外，皮膚病（如牛皮癬、特應性皮炎）也會損害皮膚的完整性，導致局部藥物和化學品可以被更快、更多地吸收。

不過，也不僅僅只有機械性的損傷會增加經皮藥物吸收。例如，在阿爾茲海默癥患者中，吸收增加不僅通過皮損皮膚發生，而且還通過非皮損皮膚發生。雖然阿爾茲海默癥患者皮膚“外觀正常”，但他的內部免疫反應及表皮細菌含量（這與疾病的嚴重程度相關）會發生改變，從而對經皮吸收物質的吸收效率產生積極影響。

九、藥物與局部表皮的結合及粘附方式對局部經皮吸收的影響

經皮吸收的效果與藥物及表皮吸附的穩定性必然相關。例如，在防曬霜的使用過程中，防曬霜能否在長時間運動、出汗或游泳時保持有效的附著能力，將直接影響其有效成分經皮吸收的效果。防曬、抗菌藥物、抗真菌藥物等附著在肌膚體表的穩定性越強，其潛在的療效和全身毒性就越大，因此，我們也不能一味地為了增加附著能力而去改變藥物的配方比例。這種附著肌膚的穩定性是藥物或化學物質的特異性。藥物與不同的皮膚成分（如小汗腺和大汗腺以及毛囊）的結合也很重要[3]。此外，儲存在皮膚尤其是毛囊中的藥物或化學物質可能會被長期穩定地吸收，導致長期的藥理效應或毒性，這是目前經皮吸收藥物需要去研究的一個領域，因為結合物質可能不容易被清洗或以其他方式去除[4]。

十、給藥后的清洗行為對局部藥物經皮吸收的影響

有兩種相反的洗滌效果可以影響藥物和化學物質的局部吸收。如果角質層中殘留有藥物，清洗可以增強脫落造成經皮吸收過程的損失，這將是一種“清洗”的效果。對于高脂溶性藥物或化學品（如殺蟲劑），用肥皂和水洗滌可能不足以完全去除它們的殘留物。事實上，可能會發生相反的情況：在劑量之間清洗應用部位可能會增強局部吸收 / 滲透，進而導致毒性。

十一、局部的按摩和摩擦對經皮藥物吸收的影響

摩擦增強和摩擦阻力兩者都能夠發生在按摩中。在按摩和摩擦的過程中，機械應力可以將防曬霜按摩到毛囊深處，可以增強經濾泡對藥物的吸收[5]。同時，按摩也可以增加脂質體（用作藥物載體）的濾泡穿透深度、降低皮膚屏障功能、促進滲透。

十二、藥物的揮發性在藥物經皮吸收過程中產生的影響

揮發性是指一種物質能夠自發地蒸發到空氣中，或者在局部藥劑接觸皮膚的情況下，隨著時間的推移從皮膚中蒸發。用于皮膚的藥物或化學物質通常是活性成分和非活性成分的混合物，其中，一些成分可能是揮發性的，而另一些則不是。對于揮發性物質，其揮發性的程度可能因物質而異，還可能受到其他因素的影響，如配方（PH等）、環境（濕度、溫度等）和皮膚特征（PH、水合作用、皮膚溫度等）[7]。有些物質只有在滿足某些條件時才會揮發，例如，當溶液的PH超過4或5時，甲基苯丙胺鹽酸（甲基苯丙胺，pKa為9.9）可以從非揮發性鹽轉變為揮發性游離堿[4]。

藥化品的揮發性對經皮吸收有什么影響？需要注意的問題包括：

（一）對于多成分產品，殘留的內容可能會改變應用產品的成分比例，進一步造成藥物功效的改變，這可能會對安全性產生影響。

（二）如果載體是揮發性的，隨著時間的推移，越來越多的載體會被蒸發，這會增加活性成分的效力和/或毒性[9]。

十三、發生在局部光化學轉化對于局部經皮吸收的影響

紫外線照射到作用于皮膚的藥物或化學物質上會引起光化學轉化（降解或活化等）。藥物或化學物質的光化學轉化可以引起光毒性或光過敏反應[9]。光毒性反應是由藥物或化學物質吸收UVA引起的，會對陽光照射下的皮膚造成直接損害，而光過敏反應要求藥物或化學物質被UVA改變為過敏原。光毒性藥物的例子包括胺碘酮、四環素（如強力霉素）、煤焦油、補骨脂素和磺胺類藥物。光過敏藥物的例子包括磺胺類、磺酰脲類、噻嗪類、氯喹和卡馬西平。實際上，如果已知一種藥物或化學物質會引起光敏性，建議在白天采取物理防曬措施或在晚上用藥。

十四、藥物的橫向擴散對經皮吸收的影響

橫向擴散是指局部藥物在應用部位以外擴散的能力，即藥物或化學物質在皮膚表面從外側擴散。局部應用的藥物或化學物質的橫向擴散是藥物或化學物質滲透到角質層的競爭過程。橫向擴散會減少應用區域內的藥物量，從而導致處理區域的預期效果發生改變。例如，10%的水溶液中尿素應用于皮膚，1h后的回收率為90.4%，而6h后的回收率為79.6%。為什么6h后施用部位的尿素殘留比1h后少？其主要原因是橫向擴散，而不是經皮吸收，因為只有少于1%的尿素穿透人體。因此，橫向擴散是依賴于時間的。此外，皮膚表面形貌可以影響橫向擴散的程度：初級溝網絡，如皮紋和掌紋可以作為橫向擴散的途徑。我們應該意識到：側擴散是一直有在穩定發生的，側擴散的應用時間越長，側擴散的效果就越好，經皮吸收部位的藥物或化學殘留就越來越少。

十五、總結

經皮吸收是復雜的，需要更多考慮，而不僅僅是簡單地應用一個藥品在皮膚上。至少在這里討論的十四個因素需要考慮，因為這十四個因素可能會影響藥物的療效和 / 或毒性，從而影響患者的治療效果。