老年套細胞淋巴瘤患者的治療進展

郝曉宇，楊萍，景紅梅

北京大學第三醫院血液科，北京 100191

套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種B細胞淋巴瘤，好發于老年人。超過2/3的患者被診斷時年齡＞65歲，新診斷的患者中約1/3年齡＞75歲[1]。MCL的疾病表現具有異質性，不同的臨床表現、遺傳特點及不同的治療方法都會對其疾病進程和轉歸產生影響。近年來，關于MCL治療方面的研究取得了較大進展，CD20單抗作為誘導緩解的藥物被納入一線治療方案，以伊布替尼為代表的Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制劑也被證實在MCL中有良好的效果。對于年齡＜65歲的患者，基礎健康水平相對較好，推薦的標準治療方案包括高劑量阿糖胞苷、CD20單抗為基礎的誘導緩解治療，以及隨后的自體造血干細胞移植。但對于＞65歲的老年MCL患者，通常基礎健康水平欠佳，合并癥多，預后不良，并不能良好地耐受上述方案，因此老年MCL患者的治療依然是一個巨大的挑戰。

開始治療前，對老年患者的基礎健康狀況進行評估，可幫助臨床醫師針對患者具體情況選擇治療方案。在老年人群中，僅僅通過美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）來評估是不夠的。更加詳細的綜合老年評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）可提供詳盡全面的評估內容。此外還有一些更加簡潔的評估工具如G8問卷、弗蘭德風險分類篩查工具（Flemish version of the triage risk screening tool，FTRST）可用于評估老年患者的基礎狀態，預測治療效果。高齡患者化療風險評估（chemotherapy risk assessment for high-age patients，CRASH）和癌癥與衰老研究小組（Cancer and Aging Research Group，CARG）模型則是很好地評估治療相關毒性風險的工具[2]。基于這些評估工具的評估結果，個性化選擇治療方案可提高治療總有效率，降低不良反應發生率及死亡率，改善MCL患者的整體預后。本文對老年MCL患者的治療進展進行綜述。

1 初治方案

1.1 苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR）方案

BR方案為苯達莫司汀與利妥昔單抗組成的方案。苯達莫司汀是一種細胞毒烷基化藥物，因其具有良好的耐受性和有效性，其單藥或聯合利妥昔單抗被廣泛應用于淋巴系統惡性腫瘤的治療。苯達莫司汀+利妥昔單抗的BR方案是MCL患者的首選初治方案之一，已經有多項研究證實了BR方案的安全性和有效性。多中心Ⅲ期隨機對照StiL研究比較了BR方案與經典的利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）方案的差別，在中位年齡為70歲的患者中，接受BR方案治療患者的中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）達到69.5個月，而接受R-CHOP方案治療患者的中位PFS為31.2個月；同時，與RCHOP方案相比，BR方案治療患者發生血液學毒性、外周神經病變和口腔炎的比例更低[3]。BRIGHT研究比較了BR方案、R-CHOP方案及利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松（R-CVP）方案治療MCL患者的療效，結果顯示，接受BR方案治療MCL患者的5年PFS、治療反應持續時間均優于R-CHOP和R-CVP方案，且不良反應發生率更低[4]。由此可見，BR方案更適合基礎健康水平較差的老年MCL患者，其具有更長的PFS及更好的耐受性。

1.2 R-CHOP方案

R-CHOP方案是目前≥65歲老年MCL患者的一線治療方案，作為初治患者的誘導緩解方案，R-CHOP方案的總有效率（overall response rate，ORR）可達到94%，完全緩解（complete response，CR）率可達到34%～48%，中位PFS為16.6～22.1個月[5]。在＞60歲的MCL患者中，與利妥昔單抗+氟達拉濱+環磷酰胺（R-FC）方案相比，MCL患者接受R-CHOP方案誘導治療后總生存期（overall survival，OS）為6.4年，明顯優于R-FC方案的3.9年，且血液學毒性發生率低于R-FC方案[6]。

1.3 包含阿糖胞苷的方案

包含高劑量阿糖胞苷（劑量≥1 g/m2）的方案強度較高，老年患者的耐受性差；而包含減量阿糖胞苷（劑量500 mg/m2）的RBAC500方案能使老年或合并癥較多的患者獲益。一項針對RBAC500方案的多中心Ⅱ期臨床研究納入的研究對象為＞65歲的老年患者以及≤65歲但不能耐受高劑量化療和自體造血干細胞移植的患者，結果顯示，91%的患者在4～6個周期治療后達到了CR[5]。2021年美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）年會上報道了上述研究的長期隨訪結果，7年PFS率和OS率分別為56%和63%，達到CR患者的7年PFS率為59%。由此可見，RBAC500方案在老年MCL患者中顯示出持續的療效，是對于老年患者耐受性好且療效確切的方案之一。

1.4 伊布替尼+利妥昔單抗（IR）方案

老年（年齡＞65歲）MCL患者中，伊布替尼聯合利妥昔單抗的IR方案作為初始治療方案并給予伊布替尼續貫維持治療后，患者的ORR為96%，其中71%的患者達到CR，3年PFS率和OS率分別為87%和94%，不足5%的患者出現了骨髓抑制[7]。IR方案治療老年MCL患者能夠獲得較高的緩解率，可作為一般健康狀況欠佳的老年MCL患者的初始治療方案。

2 維持治療

利妥昔單抗維持治療是目前自體干細胞移植后MCL的標準治療方案，來那度胺、硼替佐米、利妥昔單抗+硼替佐米維持治療也被研究證明有較好的安全性和有效性。

2.1 利妥昔單抗維持治療

在老年MCL患者中，R-CHOP方案后利妥昔單抗維持治療患者的中位PFS為5.4年，中位OS為9.8年[8]。研究顯示，自體造血干細胞移植后利妥昔單抗維持治療顯著提高了無事件生存率（eventfree survival，EFS）、PFS率及OS率[9]。

2.2 來那度胺維持治療

意大利Linfomi基金會（Fondazione Italiana Linfomi，FIL）的一項多中心、隨機、Ⅲ期臨床研究發現，對于接受包含阿糖胞苷或利妥昔單抗誘導治療、序貫自體造血干細胞移植的患者，來那度胺維持治療提高了治療療效，3年PFS為80%；但同時，3～4級血液學毒性及非血液系統不良反應發生率均高于對照組[10]。表明來那度胺維持治療應用于一般健康狀況差的老年患者中需要進一步研究的支持。

2.3 硼替佐米維持治療

自體干細胞移植后硼替佐米維持治療可提高患者的PFS，硼替佐米維持治療8年的PFS率為64.4%[11]。而硼替佐米與利妥昔單抗聯合作為自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后維持治療的2年PFS率為90.2%，2年OS率達到94.7%，該方案耐受性好，3級以上不良反應發生率較低[12]。硼替佐米單藥或聯合維持治療在一般健康狀況差的老年患者中的療效值得進一步研究。

3 復發難治性MCL

3.1 蛋白酶體抑制劑

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，選擇性與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結合，抑制蛋白酶體26S亞單位的活性，減少核因子κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor-κB，IκB）的降解，進一步抑制細胞增殖相關基因的表達，最終導致細胞凋亡[13]。早在2003年，美國食品藥品管理局（FDA）就已經批準包含硼替佐米的方案作為MCL的二線治療方案，在可耐受高劑量R-CHOP方案及造血干細胞移植的MCL患者中，硼替佐米作為鞏固和維持治療有令人滿意的有效性和耐受性[11]。

LYM-3002研究的初步結果表明，硼替佐米+利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+潑尼松（VRCAP）方案治療不耐受骨髓移植的MCL患者的中位PFS為24.7個月，4年OS率為64.4%，顯著優于R-CHOP方案[14]。硼替佐米、利妥昔單抗、苯達莫司汀、地塞米松聯合用藥方案作為年齡≥65歲老年MCL患者的一線治療方案時，2年PFS率可達到70.0%，4年OS率可達到86.6%[15]。這些研究結果表明，包含硼替佐米的方案對于老年MCL患者是有效的，但加入硼替佐米所增加的神經毒性和血液學毒性也值得關注。

近年來，一些新型蛋白酶體抑制劑也逐漸應用于MCL的治療研究領域。卡非佐米（Carfilzomib）是第二代蛋白酶體抑制劑，較硼替佐米有更好的特異性和較少的周圍神經毒性[16]，在一項小樣本研究中，對于中位年齡為68歲的MCL患者，卡非佐米與伊布替尼聯用的耐受性較好[17]。伊沙佐米（Ixazomib）是一種新型口服蛋白酶體抑制劑，相較于硼替佐米，伊沙佐米給藥途徑更便利，外周神經毒性更低，是非常有應用潛力的新藥。目前針對伊布替尼聯合伊沙佐米治療MCL的研究PrE0404正在進行中。此外，已有研究探討馬里佐米（Mar-izomib）、奧潑佐米（Oprozomib）等藥物治療復發難治性多發性骨髓瘤的療效，這類新型蛋白酶體抑制劑能否為老年復發難治性MCL患者帶來新的治療可能值得期待。

3.2 BTK抑制劑

對于包括MCL在內的多種B細胞腫瘤，B細胞抗原受體（B cell antigen receptor，BCR）對腫瘤細胞的存活有重要作用，而BTK是BCR途徑中的關鍵激酶。BTK抑制劑是一類通過抑制BTK來抑制B細胞腫瘤生存和增殖的藥物，這類藥物包括伊布替尼、阿卡魯替尼、澤布替尼等。

3.2.1 伊布替尼伊布替尼是最早被批準應用于B細胞惡性腫瘤的BTK抑制劑，不良反應包括腹瀉、無力、惡心、呼吸困難，也有部分患者會出現感染、出血及心律失常。在中位年齡為68歲的MCL患者中，伊布替尼單藥治療的ORR達到67%，CR率為23%，中位緩解持續時間為17.5個月，2年PFS率為31%[18]。伊布替尼聯合利妥昔單抗治療復發難治性MCL患者（中位年齡67歲）的CR率為44%[19]；伊布替尼聯合維奈托克（Venetoclax）治療中位年齡為68歲的MCL患者的CR率可達72%，優于伊布替尼單藥治療[20]。

3.2.2 阿卡替尼（Acalabrutinib）阿卡替尼是一種高選擇性的新型BTK抑制劑，其脫靶效應小，緩解持續時間長，耐受性好，常見的不良反應包括腹瀉、頭痛、中性粒細胞減少、貧血及肺炎。在阿卡替尼單藥治療的Ⅱ期ACE-LY-004試驗中，中位年齡為68歲的復發難治性MCL患者接受了阿卡替尼口服治療[21]，長期隨訪后得到的ORR為81%，CR率為43%，中位PFS為20個月，2年PFS率為49%[22]。

3.2.3 澤布替尼（Zanubrutinib）澤布替尼是新型第二代BTK抑制劑，具有高選擇性，可特異并持久地結合BTK發揮抗腫瘤作用，脫靶效應小。澤布替尼治療復發難治性MCL患者的客觀緩解率為84%，CR率為68.6%，中位持續緩解時間和PFS分別為19.5個月和22.1個月，1年PFS率為76%，最常見的3級以上不良反應為中性粒細胞減少及肺部感染[23]。

3.2.4 吡托布魯替尼（Pirtobrutinib，LOXO-305）吡托布魯替尼是一種新型高選擇性的BTK抑制劑。BRUIN研究中納入了61例MCL患者，對于其中可評估療效的52例MCL患者，吡托布魯替尼的ORR達到52%，其中有14例患者達到CR[24]。該研究證明吡托布魯替尼在多種B細胞腫瘤中是有效的，同時有令人滿意的安全性；即使在對其他種類BTK抑制劑耐藥的患者中，吡托布魯替尼也能獲得良好的效果，這為復發難治性MCL患者提供了新的治療可能性。

3.3 B細胞淋巴瘤/白血病- 2（B cell lymphoma/leukemia- 2，Bcl- 2）抑制劑

維奈托克是一種口服的選擇性Bcl-2抑制劑，通過抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達來抑制惡性B細胞的存活。對于復發難治性MCL患者，維奈托克單藥治療的ORR為50%～75%，CR率能達到21%，中位PFS為8.0～11.3個月[25-26]。維奈托克與伊布替尼聯合治療16周的CR率達到42%，ORR可達到71%，最主要的不良反應為腹瀉、乏力、惡心嘔吐[20]，表明BTK和Bcl-2雙靶向方案可以提高MCL患者的治療效果。OAsls研究則證明，伊布替尼、奧妥珠單抗（Obinutuzumab）和維奈托克三藥聯合治療的耐受性好，可提高緩解深度，延長緩解時間，2年PFS率和OS率分別達到69.5%和68.6%[27]。越來越多的臨床研究結果可能會改變維奈托克在MCL治療中的地位，在BTK耐藥后、嵌合抗原受體T細胞療法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療前，維奈托克目前仍被視為橋接治療藥物的重要選擇之一。

3.4 免疫調節劑

來那度胺是一種口服免疫調節劑，可抑制腫瘤相關血管生成、刺激T細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞功能以及下調細胞周期蛋白D1的表達，從而被應用于MCL的治療中。對于復發難治性MCL患者，MCL-001試驗評估了來那度胺對硼替佐米治療后進展MCL患者的療效，該研究納入患者的中位年齡為67歲，63%的患者是年齡≥65歲的老年MCL患者。在該研究中，來那度胺治療復發難治性MCL患者的ORR為28%，其中CR率為8%，中位緩解持續時間為16.6個月，中位PFS為4個月，中位OS為19個月，最常見的3～4級不良反應包括中性粒細胞減少、血小板減少、貧血和肺炎[28]。

也有研究分析了多種新藥聯合治療的效果。PHILEMON研究發現，伊布替尼+來那度胺+利妥昔單抗三藥聯合治療復發MCL患者的ORR為74%，其中CR率為54%；該方案在預后較差的母細胞/多形性以及TP53突變的MCL患者中也有令人滿意的療效[29]。維奈托克、來那度胺聯合利妥昔單抗治療復發難治性MCL的ORR為56%[30]。基于不同抗腫瘤機制新藥的聯合治療值得更多臨床試驗的探索。

3.5 磷脂酰肌醇- 3-激酶（phosphoinositide 3-ki-nases，PI 3 K）抑制劑

PI3K蛋白參與BCR信號轉導，該通路的失調與淋巴瘤等其他惡性腫瘤有關，因此PI3K可以作為MCL治療的潛在靶點。新型高特異性的PI3K抑制劑——厄布利塞（Umabralisib）與嵌合單克隆抗體厄布利塞和維奈托克在慢性淋巴細胞白血病中的聯用顯示出良好的耐受性和反應性，該試驗已擴大范圍包括了MCL[31]，可以期待PI3K抑制劑在MCL中發揮更重要的作用。

3.6 CAR-T

近年來興起的CAR-T給復發難治性MCL患者帶來了新希望，抗CD19 CAR-T療法在復發難治性MCL患者中取得了矚目的治療效果。在ZUMA-1研究中，抗CD19 CAR-T療法阿基侖賽（Axicabtagene Ciloleucel）對B細胞淋巴瘤患者起到了持久的誘導緩解效果，平均OS超過2年[32]。基于ZUMA-2研究結果，2020年7月美國FDA批準了第1種用于復發難治性MCL患者的CAR-T療法Brexucabtagene Autoleucel（KTE-X19）。 ZUMA-2試驗是一項單臂、多中心、開放標簽研究，共納入74例復發難治性MCL患者，這些患者既往接受包括蒽環類藥物、苯達莫司汀、抗CD20單抗、BTK抑制劑治療后復發，其中高疾病負擔者接受了糖皮質激素、伊布替尼或阿卡替尼的橋接治療，結果顯示，抗CD19的CAR-T療法Brexucabtagene Autoleucel單次輸注治療的ORR可達到87%，CR率為59%；該研究中有94%的患者發生了3級以上不良反應，包括細胞因子釋放綜合征（15%）、神經毒性（31%）、感染（32%）[33]。利基邁侖賽（Lisocabtagene Maraleucel）目前正在進行另一項CD19 CAR-T研究，在該研究中，21例復發MCL患者在接受試驗藥物后ORR達到了84%，CR率為59%，該方案在75%的母細胞亞型患者中有效[34]。

4 老年評估工具與治療的選擇

對于老年MCL患者，治療開始前應進行綜合評估。全面的老年評估能夠評估患者的營養、認知、情緒情況，識別接受治療后可能的毒性反應、功能受損以及早期死亡的風險，進一步根據患者的一般狀態和潛在風險進行治療方案的選擇[2]。目前常用的評估方法有ECOG體力狀況評分、G8問卷、FTRST、CRASH、CARG等。借助各項老年綜合評估工具，老年MCL患者大致可被分為健康、脆弱、虛弱三類。需要注意的是，不同的老年評估工具具有不同的評價指標和評分閾值，臨床工作中可聯合使用一種或多種評估工具，目前尚無針對老年MCL患者統一而明確的標準。對于一般健康狀況好的老年MCL患者，治療方案的選擇更加積極，可選擇標準的一線治療方案，常規方案如R-CHOP誘導緩解及利妥昔單抗的維持治療，BR方案亦是可選擇的標準方案，其他方案包括VR-CAP方案、R-BAC方案；若患者一般情況可耐受，可行ASCT鞏固治療。而對于一般健康狀況相對較差的脆弱老年MCL患者，通常采取的策略為藥物減量方案和毒性較小的藥物組合，可嘗試聯合新藥，在盡可能控制病情的基礎上改善生活質量，通常選擇BR方案、減量的R-CVP方案，也可嘗試免化療方案如利妥昔單抗+來那度胺（R2）方案、BTK抑制劑單藥治療等[35]。對于健康狀況最差的虛弱老年患者，治療目的在于姑息性地控制癥狀和維持生活質量，應更加謹慎地選擇減量的治療方案，可選擇利妥昔單抗單藥或BTK抑制劑單藥治療[36]，也可以考慮口服方案，如潑尼松+依托泊苷+甲芐肼+環磷酰胺（PEP-C）方案，姑息性的放療可以緩解局部癥狀[37]。這些方案對于一般狀況差的老年患者耐受性較好，但療效并不肯定。

5 不同合并癥患者治療方案的選擇

相較于年輕患者，老年患者合并癥較多，包括肝腎功能不全、心腦血管疾病，此外，活動功能的減退也會加重深靜脈血栓形成風險，因此對于有不同合并癥的患者，應當個體化評估合并癥的嚴重程度，盡量避免選擇可能加重其合并癥的藥物，用藥期間嚴密監測重要臟器功能。

對于合并慢性乙型肝炎、肝功能不全的患者，應用利妥昔單抗時需格外謹慎，因為利妥昔單抗可能導致病毒的重激活，可能進一步導致危及生命的爆發性感染，在用藥前可適當使用抗病毒藥物，嚴密監測患者的肝功能。對于合并腎功能不全的患者，選擇來那度胺治療時應根據肌酐清除率調整劑量，規律復查血肌酐水平，監測腎小球濾過率的變化。對于有血栓栓塞風險的患者，應警惕來那度胺增加靜脈血栓栓塞的風險；必要時可在來那度胺用藥的同時口服小劑量阿司匹林或應用低分子肝素以預防血栓[35,38]。有研究顯示，BTK抑制劑可能導致心房顫動的發生風險增加，這可能是應用BTK抑制劑與Tec家族蛋白酪氨酸激酶交叉反應，進而導致有心肌保護作用的PI3K-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路活性降低[39]；伊布替尼也可能增加室性心律失常的發生風險[40]。因而對于合并心臟疾病的患者，應用以伊布替尼為代表的BTK抑制劑時，應謹慎選擇藥物，用藥過程中嚴密監測患者的心功能。

6 小結與展望

未來MCL的治療應是基于疾病的臨床表現和生物學表現來確定，治療開始前應用老年綜合評估工具充分評估患者的一般狀況，據此個體化選擇治療方式。傳統治療結合新藥和新療法，可達到更長時間、更徹底的緩解。對于老年患者，R-CHOP方案、BR方案、IR方案及包含減量阿糖胞苷方案都有較好的療效和安全性。近年來，對于硼替佐米、BTK抑制劑、Bcl-2和免疫調節劑、PI3K抑制劑、CAR-T療法的探索使用取得了較大進展。傳統方案與新藥聯合、不同新型藥物聯合不同方案也為進一步提高老年MCL患者的緩解率帶來了新希望；但同時，老年患者基礎健康水平低，對藥物耐受性較差，聯合治療帶來的不良反應也同樣值得關注。期待未來有更多的前瞻性多中心研究來探討老年MCL患者在各種治療下的結局，以獲得更多治療選擇的證據，幫助臨床醫師針對患者特點個體化地選擇治療方案。