中醫藥修復濕熱型潰瘍性結腸炎腸道黏膜屏障的研究進展*

劉雨翀 劉同亭

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種累及直腸與結腸的腸道炎癥性疾病，以腹痛、腹瀉、嘔吐、黏液膿血便，或伴全身癥狀為主要臨床表現，反復發作，病因尚不明確。有流行病學研究表明，UC在世界范圍內的發病率及病變率逐年升高[1]，嚴重危害人類健康。分析全國文獻納入的UC患者，證屬大腸濕熱的占比高達34.8%[2]。本文擬從腸道黏膜屏障結構、UC的腸道黏膜表現、濕熱型UC的中醫認識及中藥及復方治療UC的應用等方面加以論述。

1 腸道黏膜屏障結構

腸道黏膜在腸道表面主要形成4種屏障結構，包括機械、免疫、生物及化學屏障，其中機械屏障起最主要作用。研究表明，腸黏膜屏障受損是引起腸道炎癥的首要條件，腸道機械屏障破壞，免疫功能紊亂或腸道菌群的失衡，均可導致腸黏膜受損。

1.1 機械屏障機械屏障包括黏液層、腸上皮細胞層、緊密連接層、黏膜下固有層以及腸道的運動等，對維持腸道正常結構及功能具有重要意義。腸道蠕動可以推進腸內容物，減少細菌附著時間，促進腸道自潔。緊密連接層由緊密連接蛋白 (TJP) 構成，是機械屏障的基礎結構，可維持正常的腸道通透性，防止致病菌入侵機體。炎癥性腸病(IBD)患者存在TJP損傷情況，腸道通透性升高，導致腸道高敏感性，與腸動力障礙互相作用，引起腹痛、腹脹[3]。王莉芬等[4]研究證實，緊密連接相關蛋白的過表達可減輕炎癥性腸病小鼠腹瀉癥狀，促進小鼠的腸黏膜屏障的修復，保證腸黏膜的完整性。

1.2 免疫屏障免疫屏障包括細胞及體液免疫，由分泌免疫球蛋白A(S-IgA) 和腸相關淋巴組織等構成[5]。作為腸道中重要的免疫調節蛋白，S-IgA可通過保護生物屏障的完整來調節腸道免疫反應，維持腸黏膜穩定狀態。當腸黏膜受損，S-IgA含量減少，引起免疫屏障功能障礙，導致腸內致病菌移位[6]，大量炎癥細胞釋放炎癥因子，加重炎癥反應，進一步損傷腸上皮細胞，破壞黏膜屏障。

1.3 生物屏障生物屏障又稱微生物屏障，是由腸道中需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌等黏附在腸黏膜上構成[7]。腸道菌群是定植于人體內最大的微生態系統，可抵抗外來病原微生物在腸道內的定植增生[8]。生物屏障可以起到調整腸道微生態穩定、維持腸道酸堿平衡、抑制外來菌的定植和生長以及改善機體的代謝狀況等作用[9]。結腸為微生物提供適宜的居住環境，微生物群的代謝為宿主細胞提供維持生命活動的營養物質，調節免疫系統，維持腸黏膜的完整性。

1.4 化學屏障化學屏障主要是指腸道分泌的各種消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化學物質，防止致病菌在腸道內定植并且阻止內毒素的吸收。

2 UC的腸道黏膜表現

現代醫學研究認為，腸道通透性增加是造成IBD以及引起內臟高敏感性的先決條件。IBD患者的腸黏膜處于極度活躍的狀態，存在腸上皮細胞TJP的表達異常現象[10]，其與腸道內炎癥因子的增加息息相關。

UC患者有腸黏膜炎癥免疫耐受紊亂，免疫反應異常激活的情況。患者體內促炎細胞因子大量釋放，導致免疫異常[10]，腸黏膜抗炎系統失衡，TNF-α、IL-6和IL-8等促炎細胞因子通過活化、趨化炎性細胞[11]，釋放大量NO，損傷腸黏膜屏障，誘發一系列腸道炎癥反應，參與UC發病。徐水亮等[12]研究證實，UC患者血清IL-8及其他趨化因子含量明顯升高，并與病情嚴重程度呈正相關，而當患者癥狀改善時，TNF-α、IL-6等炎性因子含量降低。也有文獻記載，UC患者血液呈高凝狀態[13]，腸道釋放的炎癥因子引起血小板的異常激活[14]，血流變緩，腸黏膜微循環障礙，腸道長期處于缺血、缺氧狀態，最終或形成血栓，造成局部組織潰瘍壞死，不利于疾病的治療和預后。

腸道細菌可在消化活動中產生短鏈脂肪酸(SCFA)，有效對抗UC的炎癥反應[15]。濕熱型UC患者腸道內菌群差異明顯，有益菌表達量較低，而腸球菌等致病菌均處于高表達水平。單佩英[16]研究指出，UC患者腸道菌群多樣性降低，革蘭陰性菌數量增多，致病菌分泌大量內毒素，誘導上皮細胞凋亡，造成腸上皮層的通透性增加，腸黏膜屏障被破壞，甚至引發內源性感染。

3 濕熱型UC的中醫認識

UC屬中醫學中“腸澼、泄瀉”等范疇，病位在大腸，與脾胃息息相關。其基本病機在于濕，即中醫提出的“濕盛則濡泄”理論，《醫宗必讀》中提出：“無濕不作泄”，肯定了濕邪在泄瀉致病中的主要影響。張景岳云：“若飲食不節……以致脾胃受傷，水反為濕，谷反為滯……合污而下而泄瀉作矣”，即表現為大便溏薄，瀉痢不止。今人研究UC的證型分布規律指出，UC多見以脾虛濕熱、大腸濕熱型[17]。中醫認為UC屬“本虛標實”之證，其中“虛”指脾胃虛弱，正氣虧損；“實”指濕熱瘀毒及一系列腸內外炎癥表現。

脾胃虛弱，影響正常的消化轉輸功能，津液不能輸布，聚而化濕，留滯腸間，以致大腸傳導失司；而濕性黏滯，久羈大腸不去而化熱，最后化為濕熱之邪。如《臨證指南醫案》中提到：“初病濕熱在經，久病瘀熱入絡”，當濕熱邪氣侵犯機體，起初病位較淺，病情輕，但邪氣膠結熏蒸，日久則化為瘀熱邪毒，損傷胃腸，甚則入于經絡，導致病位深，病情重[18]。

UC的根本病機在于濕熱和瘀血。毒邪與火、熱邪氣膠結，蘊于機體，壅滯腸道，以致腸道氣機不通，運化無權，血熱瘀毒內生，使得病邪深伏，久則入于腸絡，與氣血相互搏結，血敗肉腐，表現為黏液膿血便。腸絡縱橫交錯，一絡受損則病及他絡，結腸鏡下可見腸道黏膜血管紋理模糊、紊亂或消失，并見各型潰瘍灶。毒邪深入交雜，日久則耗傷氣血，煎灼陰津，損傷整體，導致病情虛實夾雜，頑固難愈。

4 中藥在治療濕熱型UC中的應用

針對UC的病因病機及疾病發展的規律，傳統醫學多采用健脾燥濕清熱、活血解毒，結合化瘀通絡的治療方法，并注重整體的調節。今人總結發現治療IBD的中藥多為健脾和清熱兩類，常選用白術、黃芪、黃芩、黃連、大黃、白頭翁、秦皮等[19]。健脾類中藥可通過推動腸道蠕動、促進緊密連接蛋白表達、維持腸道菌群穩態、調節免疫功能等多方面修復損傷的腸黏膜屏障[20]；清熱類中藥多歸大腸經，清熱解毒之功效能祛除腸道內蘊積的濕熱瘀毒，使毒隨二便而下，謂之通因通用。

白術味苦，性溫，歸脾、胃經，是運脾化濕的首選藥物，被譽為健脾助運第一要藥。白術中的化學物質可作用于機體胃腸道及免疫系統，并能夠調節腸道菌群，改善胃腸道功能[21]。朱慧敏等[22]運用白術水提取物治療UC模型大鼠，對比生理鹽水灌胃治療，白術組大鼠的腸黏膜皺襞紋理清晰，無糜爛潰瘍，腸壁增粗情況改善，內鏡下腸黏膜無紊亂和壞死現象，且白術組大鼠血清IL-2水平明顯上升，IL-17明顯下降；其他對照組腸管增粗、腸壁增厚，腸黏膜出現多個出血潰瘍點，內鏡下可見大量炎性細胞浸潤，血清IL-2和IL-17變化較白術組有顯著差異。黃芪甘溫，長于補氣健脾、活血生血、利水消腫，特別是其甘溫活血之效，與白術同用可達到扶正活血、消積化瘀的效果，加速腸道內的血熱瘀毒排出。同時黃芪也可以降低血小板黏附率，提高血液流速，對治療濕熱型UC有重要意義。

黃芩味苦，性寒，歸肺、脾、大腸經，有解熱、抗炎、抗氧化等藥理作用，常用于治療胃腸道疾病。黃芩多糖作為黃芩的主要藥物成分之一，在發揮藥效、降低病理組織損傷等方面起重要作用?，F代藥理學研究指出，黃芩多糖可以降低UC小鼠血清及結腸組織中促炎細胞因子的表達[23]。黃連長于清熱燥濕、瀉火解毒，是治療濕熱型瀉痢的要藥。焦瑤等[24]通過網絡藥理學分析黃芩-黃連對藥治療UC的信號通路，發現其具有多活性成分、多靶點的特點，可以通過調控多種通路來抑制炎癥因子產生，有效消除炎癥，幫助潰瘍面愈合。其他藥物如大黃可直接作用于病灶，有效發揮清熱解毒之功；白頭翁擅清大腸濕熱及血分熱毒，其提取物有抗炎、抗氧化、降低炎癥因子生成的功效，起到保護腸黏膜的作用，是治痢良藥；敗醬草擅于清熱解毒、消癰排膿，是治療腸癰腹痛的首選藥物，廣泛應用于UC的治療。

5 傳統方劑在治療濕熱型UC中的應用

5.1 芍藥湯芍藥湯重在清熱利濕、調氣活血，黃連、黃芩為君，清熱邪，利水濕，解腸毒；佐以大黃、肉桂，助芩連清熱燥濕，調暢氣機；再配伍當歸、白芍以養血，檳榔、木香以行氣，以起到“調氣則后重自除，行血則便膿自愈”的作用。祖健等[25]利用芍藥湯治療濕熱型UC大鼠，檢測大鼠血清發現其中炎癥因子IL-8含量明顯下降，這證實芍藥湯可以調控炎癥反應，減輕損傷，保證腸黏膜穩定，起到修復腸黏膜屏障功能的作用。

5.2 白頭翁湯《金匱要略》中云：“熱利下重者，白頭翁湯主之”，方中白頭翁為君藥，起涼血消瘀解毒的作用。藥理研究發現，白頭翁中的有效成分可以調節免疫功能、抗炎、生肌、護膜等[26]。同時配伍黃連、黃柏清中下焦濕熱，加之秦皮以固澀下焦，清腸止痢。白頭翁湯對UC炎癥細胞因子有雙向的免疫調節作用，可通過抑制促炎細胞因子TNF-α、IL-6、IL-7、IL-23等的表達[27]，上調抗炎細胞因子IL-10表達[28]來減少腸道黏膜炎癥反應，以促進腸道潰瘍面修復，保證腸黏膜愈合以達到治療UC的目的。

5.3 葛根芩連湯葛根芩連湯有清熱利濕、表里雙解功效，是治療腸道濕熱型泄瀉的經典方。方中葛根歸脾胃經，黃芩、黃連歸大腸經，三藥均具有清腸下利的作用，合用對治療泄瀉有顯著效果。葛根芩連湯可通過抑制腸道內金黃色葡萄球菌等致病菌生長[29]、抑制促炎因子INF-γ、TNF-α、IL-8的表達[30]，同時提高血清抑炎因子IL-4的含量，以達到修復腸道黏膜，減輕炎癥反應，緩解癥狀的目的。

6 展望

西醫臨床治療UC主要以氨基水楊酸制劑、磺胺類和糖皮質激素等為主，以抑制結腸黏膜分泌功能，減少炎癥反應，但較難改善腸道黏膜屏障功能，且不良反應較大，不良作用明顯。中醫治療潰瘍性結腸炎相關疾病經驗豐富，大多都是通過抑制炎癥因子表達，調控炎癥反應，以達到保護腸黏膜屏障的作用。但目前研究局限性大，臨床試驗方面較為薄弱，對中藥治療濕熱型UC的認識不夠充分，因此應注意開展多中心、大樣本量臨床試驗，加強腸黏膜屏障保護機制的認識，運用現代技術分析中藥及其復方的靶向治療因子，是值得進一步研討的新方向。