非小細胞肺癌放療致放射性心臟損傷的研究進展

常春禹 綜述，汪庚明 審校

蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤放療科，安徽蚌埠 233000

1 RIHD的發生機制

1.1放療引起的急性和慢性RIHD

1.1.1急性RIHD 放療引起的急性RIHD一般發生在電離輻射開始后的幾分鐘到幾小時。在急性損傷時，機體發揮作用的炎癥細胞主要為中性粒細胞，其多分布于處于放療區域的心肌之中。同時，中性粒細胞會促進巨噬細胞等免疫細胞的聚集，這些免疫細胞會再次分泌不同的細胞因子，從而使急性炎癥反應進一步增強。因此，放療引起的急性RIHD主要是由放療過程中放射引起心臟區域的急性炎癥反應導致的[2]。

1.1.2慢性RIHD 慢性RIHD主要是由慢性氧化應激反應與自由基的產生導致的。相關研究表明，炎癥細胞的浸潤在慢性氧化應激反應和心臟的異常結構變化中起著重要作用[3]。慢性氧化應激反應和部分炎癥因子可導致患者出現心肌纖維化或者心肌肥大，從而導致心臟的功能和血液供應受到影響。隨著放療進程的不斷推進，心臟受到的放射次數和劑量也在不斷增加，在此過程中，心臟部分組織的膠原蛋白和細胞外基質蛋白也會不斷積累，進一步促進心肌纖維化的產生，最終出現心臟的慢性損傷。

1.2心肌微血管損傷與RIHD RIHD的發生與炎癥反應引起的微血管改變和纖維化有關[4]。內皮細胞的變化導致毛細血管與心肌細胞比例降低，心外膜血管的損傷導致血栓前狀態，炎癥反應相關蛋白的激活導致持續性炎癥反應，持續性炎癥反應又可以加快單核細胞、巨噬細胞向炎癥部位的聚集速度，血栓前環境導致的管腔阻塞和血管內脂質條紋的形成加速動脈粥樣硬化。高脂血癥等危險因素縮短了動脈粥樣硬化的發生時間。研究表明，放療和其他危險因素在放療相關動脈粥樣硬化的發展中具有倍增效應[5]。

2 RIHD的臨床分類

放療引起的損傷可以發生在心臟內的任何組織，如心肌、心包、心臟血管等，患者的具體臨床表現及后續的治療和預后取決于心臟受累組織的類型。值得臨床醫生高度重視的是，在放射生物學中，人體的心臟是一個平行和串聯的器官，如果患者的一小部分心肌出現損傷，臨床上可能沒有明顯表現；但是，如果冠狀動脈或心臟傳導系統中的一小部分出現損傷，那么這種損傷在臨床上對于患者來說可能是極其危險的。目前，臨床上大致可以把RIHD分為心包疾病、心肌炎和心肌病、瓣膜病、冠狀動脈疾病、心臟傳導異常這5類。

2.1心包疾病 在臨床中，由放療引起的心包疾病是RIHD最常見的類型之一。當NSCLC放療患者超過30%的心臟組織接受50 Gy的放射劑量時，就有很大可能會發生各種心包疾病[6]。心包疾病的臨床表現和嚴重程度因疾病的種類不同而有所差異。放療導致的心包疾病大致可以分為急性放射性心包炎、慢性放射性心包炎、縮窄性心包炎。目前，放療引起心包疾病的機制尚不明確，可能與放射線引起毛細血管網損傷、反復的局部缺血等微循環障礙有關，其可導致毛細血管通透性增加，心包壁層纖維蛋白滲出，產生過多的富含蛋白質的心包積液，這些滲出液被成纖維細胞及膠原蛋白替代，形成心包纖維變性，使心包不同程度增厚。

2.1.1急性放射性心包炎 在臨床中，急性放射性心包炎可以發生在患者放療期間或之后，相對其他心包疾病而言，急性放射性心包炎比較少見。大多數患者的臨床表現可能包括發熱、厭食、心前區疼痛或者心電圖異常等。一般來說，急性放射性心包炎通常可以自行消退，因此，一部分患者不需要臨床干預；而另一部分患者在休息的同時應用非甾體抗炎藥、利尿劑等藥物后，也可以逐漸恢復正常。此外，有研究表明，急性放射性心包炎導致心包積液的發生率為20%～40%[7]，而癥狀嚴重時，部分患者可能會出現呼吸困難或心包填塞等，這時候就需要臨床的積極干預或者轉入相應專科進行下一步對癥治療。

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2.1.2慢性放射性心包炎 慢性放射性心包炎大多數在放療結束后的1年內出現，表現為慢性滲出性心包積液[8]。慢性或復發性放射性心包炎引起的心包積液可能需要心包開窗或部分心包切除。因此，部分NSCLC患者在放療后需要定期復查心臟彩超，以便及時發現可能出現的慢性放射性心包炎。

2.1.3縮窄性心包炎 縮窄性心包炎通常在放療后3～6年出現，可以由急、慢性滲出性心包炎發展而來，超聲檢查顯示心包明顯增厚。心包增厚或者心包發生廣泛纖維化會嚴重影響心臟功能。正常心包厚度多小于1 mm，發生放射性心包炎時平均可達4 mm，縮窄性心包炎可達17 mm。臨床癥狀較重者給予非甾體類抗炎藥治療即可，出現心包填塞者必須行心包穿刺術[9]。

2.2心肌炎和心肌病 NSCLC患者在進行放療5年后發生心肌炎和心肌病的風險會增加。關于放療引起心肌損傷的致病機制，目前認為可能與放療過程中心臟的部分微血管損傷有關。有研究報道了縱隔放療后患者出現心肌灌注缺損，心肌微血管損傷最終導致心肌纖維化和心臟舒張功能障礙[10]。大多數心肌損傷患者表現為運動不耐受和運動時左室射血分數(LVEF)下降，患者在休息時也可能出現LVEF輕微下降。治療方面，臨床上采用的治療藥物與其他原因導致的心肌炎和心肌病相同，包括血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑和β-受體阻滯劑等。

2.3瓣膜病 主動脈瓣和二尖瓣病變在放療導致的瓣膜病中比較常見，而三尖瓣和肺動脈瓣病變則比較少見。微血管缺血是引起主動脈瓣和二尖瓣病變的主要原因，主動脈瓣和二尖瓣病變的主要病理改變為瓣膜的小葉發生纖維化，導致瓣膜厚度增加，同時伴有部分瓣膜鈣化的現象。有癥狀的瓣膜病很少見，因此對于有癥狀的瓣膜病應調查是否存在其他常見病因。研究發現，無癥狀和有癥狀的瓣膜病患者中位病程分別為11.5年和16.5年[11]。

2.4冠狀動脈疾病 在大部分患者完成放療后的10年內，其患冠狀動脈疾病的風險逐漸升高[12]。同時隨著時間的推移，冠狀動脈疾病的嚴重程度可能會不斷增加，雖然這種情況很少見，但一旦發生，將會是放療后最嚴重的并發癥之一，可能隨時危及患者的生命。目前放療導致的冠狀動脈疾病確切的發病機制還不太明確，最可能的機制是血管內皮細胞受到損傷，從而導致一系列的癥狀發生。而放療引起的血管內皮細胞損傷可能與活性氧或細胞因子等炎癥介質的產生有關[13]。內皮細胞損傷導致細胞通透性增加，從而出現間質纖維蛋白沉積，再進一步形成血小板血栓，最終發展為冠狀動脈疾病。但是，其他可能的相關因素，例如吸煙、血脂異常、高血壓等，也很有可能會加速放療后冠狀動脈疾病的出現。放療相關冠狀動脈疾病的特征性癥狀和體征是發病時間早、受累血管的數目比例失調、易發生在前位動脈，即左前降支和右冠狀動脈。放療相關冠狀動脈疾病的干預措施與非放療相關冠狀動脈疾病的干預措施相同，主要根據冠狀動脈疾病的癥狀、NSCLC所處階段、并發癥和預期生存率來進行相關的藥物保守治療，或者進行血管內支架置入，使血管重新暢通。

2.5心臟傳導異常 心臟傳導異常相對于其他RIHD來說，是一種極其少見的NSCLC放療相關心臟并發癥，其發生的原因可能是心臟傳導系統附近的部分組織發生了纖維化，或心臟部分傳導束損傷[14]。其中，傳導束損傷可能是由直接放射引起，也可能是由于心肌纖維化和部分心肌缺血引起。對于心臟傳導異常，通常的檢查方法是超聲心動圖和心電圖等。當出現心臟傳導異常時，若患者無明顯臨床癥狀，通常不需要臨床的過度干預；但如果癥狀嚴重，可采取的治療方法包括放置起搏器和使用射頻消融術。

3 RIHD的檢查與診斷

目前，RIHD的診斷較為困難，在臨床上通常是排除其他可能診斷后才能確診RIHD。因此，全面的臨床檢查對RIHD的診斷尤為重要。同時，心內科醫生在接診接受過放療的患者時需要提高警惕，重點關注是否出現了RIHD，并進行相關檢查(心電圖、CT或MRI、超聲心動圖、活檢等)[15]。在診斷RIHD前應先對一些常見的原因進行排除，如高血壓性心臟病。心外膜和心包之間的液體增加是RIHD的一個顯著特征，并有助于區分RIHD與其他原因導致的心臟損傷。

早期診斷RIHD在調整NSCLC治療策略和減少心臟毒性方面起著關鍵作用。RIHD診斷困難的部分原因是患者臨床情況復雜而難以及時被發現。RIHD的實際發病率難以評估，因為很多患者都接受了靶向治療、化療、免疫治療等綜合治療。臨床醫生應在全面評估患者的情況后謹慎診斷。目前，RIHD常用的診斷和病情監測方法包括血液學指標檢測、超聲心動圖、心電圖檢查等[16]。

3.1超聲心動圖 超聲心動圖，尤其是二維成像，是最常用的監測放療期間和放療后患者心功能的一種方法。它是一種可重復使用的無創檢查方法，適用于連續性的心功能評估。LVEF是目前最被認可的心功能參數，其可以用于預測發生不良心血管事件患者的短期和長期預后，可用于評估的疾病包括心肌梗死、缺血性和特發性心肌病，以及蒽環類藥物所致心肌病等。在RIHD患者中，心臟舒張功能障礙可能先于LVEF降低出現，因此，該類患者存在無LVEF降低的心臟異常舒張充盈[17]。

3.2其他成像技術 多門控采集掃描在評估LVEF時可以限制觀察者之間的變異性，但其缺點是將患者暴露在放射線下，并且提供的關于心臟結構和舒張功能的信息有限。MRI被認為是評價心臟容積、質量及收縮期和舒張期功能的“金標準”，然而，由于其檢查成本較高而沒有被臨床常規使用。

3.3心臟生物標志物

3.3.1肌鈣蛋白 心肌肌鈣蛋白是心肌細胞發生損傷時釋放到血液中的調節蛋白,是評估心臟損傷的常用生物標志物[18]。在心臟損傷發生后2～3 h肌鈣蛋白水平會升高[19]，這可以為臨床進一步確診RIHD提供參考。目前肌鈣蛋白的檢測技術也在不斷更新，部分技術可以使肌鈣蛋白的檢測結果更加準確，甚至可以檢測到更低水平的肌鈣蛋白升高[20]。

3.3.2利鈉肽 若患者的利鈉肽水平升高，可以通過超聲檢查進一步明確是否存在化療引起的左心室內徑異常。但是，目前尚未發現利鈉肽水平升高與心功能障礙進展之間的關系，可能的原因為接受放療的患者在LVEF沒有顯著變化的情況下，其左心室體積可能因為放療等因素的影響而首先發生明顯改變[21]。

3.3.3其他潛在的心臟生物標志物 其他潛在的生物標志物主要包括內皮功能障礙標志物(如組織型纖溶酶原激活物)、心肌缺血標志物(如脂肪酸結合蛋白)及氧化應激和炎癥相關標志物(如超敏C反應蛋白和白細胞介素) 。上述生物標志物在放療期間已經顯示出明顯變化，但這些變化對心功能的影響尚不清楚。目前，臨床上RIHD患者常規心臟生物標志物的使用并未達到標準化、規范化，未來還應該進行更多的大樣本、前瞻性、多中心臨床研究，為臨床合理使用這些心臟生物標志物提供參考[22]。

4 NSCLC患者發生RIHD的原因

4.1患者自身因素 若NSCLC患者既往患有冠心病、高血壓或高脂血癥等，則其發生RIHD的風險將高于未合并上述疾病的患者。1項針對109例Ⅲ期NSCLC患者的研究發現，患者發生不良心臟事件與放療前冠狀動脈鈣化情況和心臟接受的放射劑量密切相關，該研究約50%的患者合并冠狀動脈鈣化，根據冠狀動脈鈣化情況就可以在NSCLC放療之前準確評估患者不良心臟事件發生風險[23]。也有研究顯示，冠狀動脈鈣化在NSCLC吸煙患者中很普遍，并且與放療后的心臟毒性有關[24]。在臨床上，醫生可以對NSCLC患者進行放療前的基線資料評估，從而對患者采取針對性的醫療管理。

4.2腫瘤發生部位及心臟放射范圍 放療是運用高能波束和粒子束破壞癌變細胞內的DNA結構，抑制癌變細胞的生長與分裂，促使癌變細胞凋亡的一種治療方法。但是，放療不僅會殺死癌變細胞，還會破壞機體正常細胞內的DNA，對病變周圍組織造成不同程度的損傷。當NSCLC患者腫瘤位于左下肺時，與心臟距離較近，其心臟的受放射范圍和平均放射劑量均會相應增加，因此RIHD的發生率也會增加。建議臨床醫生應多關注腫瘤位于左下肺的患者，放療后定期隨訪監測患者心肌酶譜等心臟損傷相關指標，及時采取相應的干預措施，以減少RIHD的發生。

同時，放療過程中部分NSCLC患者的原發病灶和轉移至淋巴結的腫瘤病灶可能會隨著放療次數及劑量的疊加而出現明顯縮小。如果出現這種情況，那么為了達到更好的治療效果，同時減少對心臟等正常組織的放射劑量，臨床醫生就必須及時采用影像學手段評估患者基本情況，重新進行CT模擬機下定位、靶區勾畫和放療計劃的制訂。心臟是一個串聯器官，當放射劑量相同時，受到放射的心臟組織體積越大，RIHD的發生率越高[25]。因此，有效預防RIHD的方法就是在放療過程中盡量減少放射線對心臟的影響；如果不可避免，則需盡量使心臟受到放射的總體積≤60%[26]，但是這一數據主要是針對既往無心臟病史等基礎疾病的患者，對于患有冠心病等基礎疾病的患者，仍然有待于進一步的臨床研究以明確。

4.3心臟接受的放射劑量 臨床研究發現，RIHD多在心臟接受放射劑量達60～70 Gy時出現[27]。但是目前對于接受放療的NSCLC患者，尚未明確與其總生存期和不良心臟事件相關的心臟放射劑量，這可能與NSCLC患者個體差異較大有關。XUE等[28]的1項研究顯示，心包接受的放射劑量對NSCLC患者的生存期有重要影響，心包積液在接受放療的NSCLC患者中很常見，同時心臟和心包的幾個劑量學因素與心包積液的發生風險顯著相關，放療累及心包可能會導致致命性的心臟毒性。因此，通過最大限度地減少對心包和上縱隔的放射劑量，可以降低NSCLC患者因RIHD死亡的風險，但是需要更多臨床研究來驗證這些結論。

4.4放療聯合化療 在癌癥患者中，化療和放療的共同作用仍然是心臟損傷發生、發展的一個重要因素。在NSCLC患者放療聯合化療的治療過程中，細胞毒性藥物的使用主要引起心血管相關不良反應，包括靜脈或動脈血栓栓塞等。臨床中有時很難確定與特定藥物活性相關的心血管相關不良反應的發生機制。在許多情況下，若患者本身患有心血管疾病，藥物可能是引發臨床癥狀的額外因素。此外，化療通常又是以兩種及以上藥物聯合的方案給藥，這就導致在治療過程中發生不良事件時很難確定具體的致病藥物。在NSCLC的臨床治療中，順鉑是常用化療藥物之一，臨床研究表明，接受順鉑治療的患者有更高的心肌梗死風險，在年齡超過65歲的患者中，使用順鉑化療還可能會引起更高的缺血性心臟病或心力衰竭發生風險[29]。接受化療聯合放療的患者發生心血管不良事件的風險最高。此外，大多數基于順鉑衍生物的化療會永久性損傷內皮細胞，并導致肥胖、動脈高壓和血脂異常，從而增加冠狀動脈和外周血管發生粥樣硬化的風險。但是，化療與放療的相互作用對心臟損傷的影響機制復雜，需要臨床醫生在考慮所有因素的基礎上對患者進行合理評估。

5 總 結

目前，臨床常采用化療、手術、放療等方式治療NSCLC，放療是已失去手術根治機會的中晚期NSCLC患者的常用治療手段。放療可以控制腫瘤細胞的擴散與轉移，同時縮小腫瘤體積，使患者的病情維持在相對穩定的狀態。但是放療易損傷機體局部正常細胞，損傷腫瘤周圍正常心臟組織，導致患者出現RIHD，影響預后。王松等[30]研究顯示，胸部腫瘤患者放療后RIHD的發生率為42%，嚴重影響了患者的術后恢復；任朋丹等[31]研究顯示，144例NSCLC患者放療后RIHD的發生率為34.72%。由此可見，NSCLC患者放療后發生RIHD的風險較高，積極尋找RIHD發生的影響因素至關重要。因此，臨床醫生在制訂放療計劃時，應充分利用計算機規劃、圖像指導等技術，以減少心臟接收到的放射劑量和放射范圍；同時還應考慮患者的年齡、既往病史等情況，對于已經存在高血壓、血脂異常或其他心臟疾病的患者，必須提前進行臨床干預，如口服相關治療藥物等。對于發生RIHD風險較高的患者，應提前進行超聲心動圖檢查和心臟血清標志物檢測等，在放療前進行有效處理，盡可能降低RIHD的發生風險。