基于溫陽補氣攝血理論探討參附注射液防治出血性疾病的研究進展

高 遠

（上海市松江區方塔中醫醫院藥劑科，上海，201600）

參附注射液（Shenfu injection，SFI）是通過提取人參、附子的有效成分而制成的中成藥注射液，具有益氣溫陽之效，目前臨床已廣泛應用于各種休克、感染等急危重癥的治療。結合臨床及文獻發現，其對于部分創傷及出血性疾病也有一定的療效，而理論可歸根于“溫陽補氣攝血”。在傳統中醫藥概念中，出血為血不行脈而出，或內外邪患迫血而血行過速，或脈傷而血脈破損，或血脈不通而阻血，但其根本在于血中無形之氣，對于有形之血的調攝。故言不可見血止血，也言“有形之血不能速生，無形之氣速當急固”。在出血病變之時，予以溫陽補氣之法，可有效調攝血脈。其調攝可為雙向效能，血虛則氣推血行，或氣血互生，可填補容量不足、改善血流整體狀態；血凝則溫化氣盛，氣促血脈通行，或可抗凝抗栓；血脫則可攝血留于脈中，或可改善凝血、調控血管內皮；基于脾腎先后雙天的溫補，效能深入到血絡微循環，扶正固脫或可對全身臟腑血脈均有療效，如預防性保護胃腸道功能、腎臟功能等。本文基于此理論并結合近年來的相關研究進行綜述，深入研究SFI 在出血性相關疾病方面的研究進展。

中醫藥在出血性疾病的運用診治歷史已有千年，在大量失血后，人參為補氣固脫的首選，而附子也為回陽挽逆的要藥，特別是針對虛寒之體，更為合適。目前，SFI 在急危重癥的運用研究中逐漸證實其回陽救逆、益氣固脫的作用。有研究者從理論層面認為其可作用于凝血纖溶系統，減少凝血酶和纖維蛋白原的損耗，不僅能輔助輸血治療，還可降低大量補液輸血帶來的循環負荷、提高心臟的功能儲備[1]。于是，在早年有部分醫家系統地運用SFI 治療潰瘍出血和食管曲張靜脈破裂出血，均取得了不錯的療效[2-3]。隨著研究的深入，其對于出血性疾病的范圍及具體的調控機制都有相應的探討，目前作用方向大致可分為補充血流容量、調節容量負荷、抗凝抗血栓、調節臟器血流及全身免疫系統。

1 溫陽補氣生津——容量補充與容量負荷調控

1.1 基礎研究

基于氣血互補理論，針對失血性的疾病，可雙向調整血液狀態。有中國學者運用SFI 治療失血性休克（hemorrhagic shock，HS）的實驗豬，發現SFI 可通過抑制細胞凋亡、抑制促炎細胞因子的形成、降低內皮活化水平，保證血流量[4]。另一個類似的研究也針對HS 豬模型，發現SFI 組的腦微血管內皮損傷和間質水腫減輕，提示SFI 可改善腦部微循環供血，減輕腦損傷，其機制可能為誘導一氧化氮合酶（nitric oxide，NO）和水通道蛋白（aquaporin，AQP）-4 的表達相關[5]。另一個研究利用SFI 干預豬心肌缺血-再灌注術后，發現SFI 可改善冠狀動脈血流，可能與腫瘤壞死因子、e-選擇素相關[6]。一項針對心肺復蘇的研究以16 頭白豬作為研究對象施以SFI，將其麻醉后測量冠狀動脈灌注壓，發現SFI顯著改善了微血管的循環[7]。在早期還有一項針對大鼠胸主動脈環收縮的研究發現，SFI 可引起胸主動脈明顯舒張，這與NO 相關，并且發現其中紅人參皂苷可能是SFI 血管擴張作用的主要活性成分[8]。

1.2 臨床研究

當研究逐步深入到臨床，針對全身性容量不足的疾病，張建峰等[9]發現運用SFI 治療對老年HS 患者效果良好，可改善血流動力，調整內皮功能，減輕炎癥反應，對于遠期臟腑損傷有預防作用；同樣，針對腦血管疾病的研究發現，SFI 可促進顱內高壓合并HS 患者復蘇，有效改善腦氧代謝和血流灌注，降低顱內壓，利于神經功能康復[10]。另一項類似的研究也提示SFI 在治療外傷性蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）時，可降低患側大腦中動脈的平均血流速度，改善腦血管痙攣狀態，保證有效灌注壓，真正形成了雙向的血流調節和容量的負荷保護[11]；而其相應的顱內靶點主要還是集中在腦脊液NO、內皮素-1 的調節[12]。另一項研究發現，對急性失血后再灌注早期應用SFI 可降低腦AQP-4 的表達，以此改善腦血流狀態[13]。除了對腦血管的血流調整，針對心肺相關血管血流也有良好的調攝作用，劉亮等[14]發現在冠狀動脈內注射SFI 可調節急性冠脈綜合征術中慢血流-無復流的狀態，改善微血管灌注，促進患者預后；馬民等[15]則是針對急性肺損傷的血管病變展開研究，發現利用SFI 可改善血管內皮性質，其觀察指標主要也是集中在NO、內皮素等。可見SFI 對心、腦、肺等重要器官的血流容量具有一定的保護調整作用。

2 溫化痰瘀——抗凝抗血栓

血液的內外凝血系統是控制出血性疾病的關鍵，抗凝是極其關鍵的環節，而歸于血凝，多為寒結血凝，或夾飲夾痰，參附則溫化氣盛，氣復可促血脈通行，溫血則可化寒通脈，以此抗凝抗栓；但見血脫，又可攝血留于脈中，或可改善凝血、調控血管內皮等，充分體現了雙向調攝的作用特點。一項針對心跳、呼吸驟停的豬模型研究發現SFI 可降低組織因子、凝血酶-抗凝血酶復合物、組織因子途徑抑制劑、組織纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活劑抑制劑1 水平，升高抗凝血酶Ⅲ和蛋白C 水平，另外SFI 還可降低可溶性血栓調節蛋白和可溶性內皮蛋白C 受體水平，表明SFI 可抑制心臟驟停后的凝血-纖溶功能障礙，這可能與減輕內皮損傷和改善系統代謝有關[16]。

2.1 復蘇與休克

在臨床研究中，有研究發現多發傷伴HS 患者在基礎治療上可聯合SFI 治療，可改善凝血及炎癥因子，促進復蘇，減少不良反應發生[17]。另一項納入98 例研究對象的研究也發現SFI 可改善HS 患者的凝血功能，改善高凝狀態，糾正凝血功能紊亂，減少休克后期彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、多 器 官 功 能 障 礙 綜 合 征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、全身炎癥反應綜 合 征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發生[18]。最近的一項120 例大樣本的研究則進一步證明了早期運用SFI 治療多發傷合并HS 可改善凝血功能和炎癥反應[19]。

2.2 感染合并凝血紊亂

臨床上更多研究發現，SFI 可有效干預感染合并凝血的病變，或許一方面是基于SFI 的扶正固脫之性，可有效提高患者免疫力、減輕感染，另一方面則是溫陽補氣對于氣血的調整。一項小樣本研究針對膿毒癥肺損傷，發現SFI 可有效降低感染因子、D-二聚體水平，縮短凝血時間，還可提高纖維蛋白原水平[20]。一項針對小兒膿毒癥的研究也同樣發現，SFI雖然不能整體改善死亡率，但是聯合低分子肝素對于凝血具有積極的作用[21]。除了膿毒癥，更多的研究集中于肺部感染的病變，一項研究將SFI 聯合糖皮質激素治療重癥肺炎，發現SFI 可改善凝血指標和血管內皮功能指標，并且最終改善急性生理學和慢性健康狀況評價（APACHE）Ⅱ評分[22]。同樣的研究則是將SFI 和炎琥寧聯合，發現SFI 組可改善患者凝血狀態，調節凝血功能相關指標，如血栓彈力圖、D-二聚體、血小板等，可預防DIC 的發生[23]。

2.3 顱內血管病變和外科術后

另一個重點領域是顱內相關血管的病變，主要是針對術后及遠期的血栓防治，這也是SFI 對于全身性血液循環的促進。一項針對創傷性SAH 患者的研究發現，SFI 結合尼莫地平注射液可改善炎癥及凝血，減少腦血管痙攣和腦積水等不良反應[24]。另一個SAH 的研究同樣發現早期應用SFI 可有效預防血管痙攣，預防顱腦損傷后微血栓的形成，降低腦梗死風險[25]。一項腦梗死研究發現SFI 可特異性地改善凝血指標，改善腦梗死高凝狀態[26]。同樣，外科手術后患者也面臨著重大的血栓風險，一項腹部手術后研究發現，利伐沙班聯合SFI 可調節血小板及凝血功能，有效預防腹部手術患者術后深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）[27]。另一項大樣本研究進一步核實了SFI 對腹部術后下肢DVT 有預防作用，主要可改善微循環，促進側支循環形成[28]。除了腹部手術，一項針對髖關節置換術的術后研究發現，不同于通常的劑量，大劑量SFI 可有效改善患者術后高凝狀態、預防DVT 形成，相關指標主要還是集中于凝血及D-二聚體水平[29]。一項更大范圍的骨科創傷手術研究發現，在麻醉前更早地給予SFI可有效減少術后DVT 的發生[30]。

3 固護脾腎、氣血生化——調節臟器血流及全身免疫系統

人參附子二藥，其中人參可入五臟，大補五臟元氣，而附子則上助心陽、中溫脾陽、下壯腎陽，二者基于脾腎先后雙天的溫補，效能深入到血絡微循環，扶正固脫或可對全身臟腑血脈均有療效，以此保證相關的臟器血流和氣血供應，如預防性地保護腦功能、胃腸道功能、腎臟功能等。

一項研究將60 例嚴重創傷失血患者和30 名健康人對比，發現SFI 可改善T 細胞亞群和NK 細胞的免疫障礙[31]。基于“腎主骨”理論，骨髓為腎精之精華。針對一項因多發性骨折失血過多者的研究發現，SFI 通過骨髓腔的有效輸注，可間接加強心肌功能，充盈組織灌注，改善組織缺血缺氧[32]。一項針對腦微出血的病例研究發現，加用SFI 可改善出血，并且減少對于認知障礙的損傷，其機制可能是調節血清中胱抑素C（CysC）和糖（Glu）指標變化[33]。另一項針對動脈瘤性SAH的研究發現，SFI 聯合亞低溫可維持肺氧合功能，通過調節機體神經體液等可具有一定的腦、肺保護功能，這也客觀體現了氣血津液對于肺臟功能的維護[34]。除了肺保護，另一項研究則是在豬復蘇模型中運用SFI，發現其可明顯減輕復蘇后腎損傷[35]。其機制可能與抑制系統炎癥和細胞凋亡有關，反映了溫腎壯腎之效；同樣，基于溫陽健脾補氣，SFI 可有效保護胃腸道功能，在一項針對復蘇的大型研究中，與常規液體復蘇相比，SFI 可維持腸道微循環灌注，有較強的對腸道損傷的保護作用[36]。

4 討論與總結

綜上所述，目前SFI 針對出血性相關疾病，不論是大血管還是微循環都有相應的運用，其主要運用在失血性休克、重癥感染后凝血紊亂、心肺復蘇、冠脈病變、顱內出血、相關外科手術術后等。治療原則集中于三個方面：一為保護容量負荷和血液循環；二為對于凝血纖溶系統的雙向調攝，在抗凝抗栓、止血方面的積極運用；三則通過扶正固脫補氣，可對全身免疫及臟腑血流供應起到重要的保護作用。但是，目前的研究還存在一定的問題。首先，是關于運用SFI 的理念以西化式思維為主，而逐漸脫離了對于中醫藥本身的功效和治療原則的思考，因此，需要更多地聚焦于人參與附子二藥的中醫藥性質，可在根本上不斷拓寬運用范圍，觀察運用的邊界和范圍；其次，急危重癥的SFI 運用，要更加注重劑量的研究，正所謂“不傳之秘在于量”，面臨疾病的兇險則更加需要突破的勇氣，關于劑量的進一步深入，也是對于規范化運用中醫藥、合理量化中醫藥制品的重要步驟；最后，進一步發揮中醫藥整體化、辨證統一的思維特點，深入SFI 對于多臟腑功能保護的研究，特別是對于人體先天、后天的脾腎二臟的保護，盡量在未病及已病時提前固護，發揮中醫藥治未病、防病變的特點和優勢。