ICI治療胃腸道腫瘤療效預測標志物的研究進展

胡杭琦，方明治，李 敏★

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210012 ；2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇 南京 210012）

近年來，腫瘤發病率和相關死亡率在全世界范圍內均呈上升趨勢，胃腸道惡性腫瘤已成為全球第三大常見的惡性腫瘤[1]。現有的手術切除及放化療等治療方法對于晚期胃腸道腫瘤的治療效果欠佳。有研究表明，錯配修復缺陷(mismatch-repair deficiency，dMMR) 結直腸癌，也稱高度微衛星不穩 定 性(microsatellite instability high，MSI-H) 結 直腸 癌(colorectal cancer，CRC) 以 及MSI 型 和 EB 病毒(Epstein Barr Virus，EBV) 相 關 型 胃 癌(gastric cancer，GC) 對 ICI 具有較好的免疫應答率[2-3]，但是大多數消化道惡性腫瘤患者對 ICI 治療的反應并不理想。所以尋找預測ICI 療效的生物標志物、篩選出合適的目標獲益人群至關重要，本文將對 ICI 治療胃腸道腫瘤療效預測生物標志物的研究進展進行綜述。

1 ICI 作用機制

免疫檢查點是指在免疫細胞上的一些抑制性信號通路，通常以配體- 受體的形式存在。它可通過調節免疫反應的持續時間及作用強度，減少或規避免疫應答過程中機體自身組織的損傷。腫瘤細胞過量表達與免疫檢查點相結合的配體可過度激活免疫檢查點的抑制功能，阻止腫瘤表面抗原呈遞至T 細胞，誘導T 細胞“休眠”而發生免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑就是通過阻斷免疫檢查點的配體受體結合進而喚醒T 淋巴細胞，阻止免疫逃逸的發生。

2 療效預測標志物

2.1 程序性死亡分子1/程序性死亡分子配體1

程序性死亡分子 1(programmed cell death protein 1，PD-1) 主要表達于激活的T 細胞表面，通過抑制T細胞的過度激活來抑制機體的免疫應答。腫瘤細胞上過量表達的程序性死亡分子配體 1（programmed cell death legend 1，PD-L1）能與T 細胞表面的PD-1 結合，誘導T 細胞失活。PD-1/PD-L1 抑制劑則可通過阻斷受體配體結合，重新激活T 細胞，阻止免疫逃逸的發生，以起到抗腫瘤的作用[4-5]。

目前在結直腸癌的治療中，用PD-L1 的表達來預測ICI 的療效存在爭議。Droeser RA 等[6]的研究納入了1491 例組織切片，包括正常結腸黏膜組織和CRC 組織，研究結果顯示在37% 的錯配修復基因正常 型(mismatch-repair proficiency，pMMR)CRC 標 本和29%的dMMR CRC 標本中觀察到PD-L1 的強表達。有研究指出，PD-L1 的表達與pMMR CRC 總生存期(overall survival，OS) 的改善有一定的相關性。而在Berntsson J 等[7]的研究中，對557 例CRC 病例的組織切片進行了免疫組化研究，結果表明PD-L1 僅在單一變量分析中表現為高表達，且僅在右半結腸腫瘤中表現出了與OS 延長的相關性，PD-L1 高表達并不能預測CRC 預后及療效。Kong P 等[8]認為，不同區域的PD-L1 表達對CRC 中的無病生存期(disease-free survival，DFS) 有不同的影響，并且在腫瘤浸潤淋巴細 胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL) 中PD-L1的高表達與CRC 患者的DFS 延長有顯著相關性。PD-L1 在特定區域( 例如TIL PD-L1) 的表達可能是CRC 患者接受ICI 治療有效性的潛在預測指標。

2.2 dMMR/MSI-H

微 衛 星(microsatellite，MS) 是 由2 ～6 個 核 苷酸的串聯重復片段構成的存在于基因組中的簡單重復序列，錯配修復(mismatch repair，MMR) 系統的主要功能是糾正DNA 雙螺旋上錯配的堿基對，維護DNA完整結構。Mandal R 等[9]開展的實驗和臨床證據表明，在dMMR 腫瘤患者和小鼠中，MSI 的程度和由此產生的突變負荷(tumor mutation burden,TMB) 在一定程度上是對抗PD-1 治療反應的基礎，其應答的程度與TMB 的積累呈高度正相關。MSI-H 型胃癌是胃癌的四種分子亞型之一。Zhang Q[10]及Wang L[11]的研究表明，約37.3% 的MSI-H 型胃癌病例在腫瘤細胞和TIC 中有PD-L1 表達。PD-L1 在腫瘤細胞中陽性表達率為17.3%，在TIC 中陽性表達率為34.5%。上述研究表明了在胃癌中dMMR 表型的患者PD-L1 表達率較高，dMMR 狀態同樣是ICI 治療胃癌的療效預測標志物。

2.3 腫瘤突變負荷

腫瘤突變負荷(TMB) 是指腫瘤基因組編碼區中基因突變的總數，TMB 值越高意味著突變的基因越多，越容易被免疫系統識別。Wu HX 等[12]分析了6035例患者的20 種癌癥類型，采用Kaplan-Meier 方法評估TMB 對OS 的影響。分析結果顯示，在這20 種癌癥中，有14 種癌癥的TMB 對OS 有顯著影響。其中結腸腺癌的高TMB 與劣勢生存期密切相關，而在胃腺癌中高TMB 患者的預后要優于低TMB 患者。TMB可能是ICI 治療中一個重要的生物標志物，但不同癌種如何確定相關TMB 臨界點仍需進一步研究。

2.4 人類白細胞抗原

MSI 腫瘤的免疫原性可能與腫瘤細胞突變產生的新抗原相關。由體細胞突變產生的腫瘤特異性抗原，即新抗原，可以影響患者對免疫治療的反應。新抗原以I 類人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分子的形式存在于腫瘤細胞表面，并具有激活T 細胞的能力。在Zhou J[13]的研究中，其選擇了32 例胃癌患者作為研究對象，檢測癌體突變并預測新的抗原，不同患者之間的體細胞突變提示患者間存在較高的異質性。該研究共發現6 個基因為反復突變的驅動基因，可結合高頻率的HLA 等位基因，來自6 個重復突變基因的幾種新抗原有可能是進一步免疫治療的潛在靶點。

2.5 POLE/POLD1 突變

POLE/POLD1 基因存在于真核細胞中，控制著修復性DNA 聚合酶的合成，可在DNA 復制過程中修復和校正DNA 損傷。Buchanan DD 等[14]分析了具有POLE/POLD1 突變的CRC 家庭，預估了男性和女性在70 歲以下的CRC 患病風險，男性和女性POLE 突變攜帶者分別為28% 和21%，男性和女性POLD1 突變攜帶者分別為90% 和82%。Domingo 等[15]分析了6517 例CRC 患者的臨床資料，發現其中66 例患者具有POLE 突變，且均為微衛星穩定型(microsatellite stability，MSS)。該發現提示POLE/POLD1 突變或將成為ICI 治療MSS 型CRC 潛在的療效標志物。

2.6 EBV

腫瘤基因組圖譜(TCGA) 團隊于2014 年提出了胃癌的四種分子亞型，EBV 感染型胃癌是其中之一，約占胃癌的9% ，其中PD-1/PD-L1 高表達多見于EBV 感染型胃癌和 MSI 型胃癌患者。De Rosa S 等[16]的研究表明，在EBV 陽性的胃癌患者中, PD-L1 表達率較高。EBV 陽性的腫瘤有更高的免疫細胞浸潤率及更高的PD-L1 表達率，EBV 感染型胃癌患者的EB病毒載量與PD-L1 的表達呈正相關，且高病毒載量的患者擁有較低的疾病特異性生存率。以上研究提示了EB 病毒陽性及EB 病毒載量可能是ICI 治療胃癌療效的潛在預測標志物。

3 結語

綜上所述，ICI 在胃腸道腫瘤的治療中取得了初步的成效，但絕大多數消化道惡性腫瘤患者對ICI 并未產生良好的免疫應答，甚至可出現危及生命的免疫相關不良反應，這限制了其在臨床上的廣泛應用。新興的標志物均有相關數據證實可能在ICI 治療中具有重要意義，但由于檢測標準、手段及癌種的不同，可精準預測及量化評估的生物標志物仍未確定，是否可以從中尋找相關的標志物來預測ICI 的療效，均需要大量的臨床試驗來進一步證實。