肝素結合蛋白及血清淀粉樣蛋白A 在AECOPD合并肺部感染中的研究進展

馬 葳，李梅華，蔣 菁，劉興許，楊麗芬，李 麗

（昆明市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科，云南 昆明 650011）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是一種以進行性發展的氣流受限為主要特征的肺部疾病[1]，與暴露在空氣中的有害顆粒、氣體等引起的氣道及肺部組織的慢性炎癥反應有著重要關系，臨床癥狀主要以慢性咳嗽、咳痰以及呼吸困難為主。近年來，由于吸煙、空氣污染、人口老齡化等因素，我國慢阻肺的人數也在逐年增長，患病率一直居高不下[2?4]，且慢阻肺作為一種常見、多發、高致殘率和高致死率的呼吸系統慢性疾病，由于患病人口基數大，死亡率高等原因，給社會經濟造成了沉重負擔，已成為一個重大的公共衛生問題。

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD，簡稱慢阻肺急性加重）是指起病更加危急、呼吸系統癥狀更加惡化、病變指標范圍更大的一個過程。對于慢阻肺患者來說，每次病情急性加重，都給生活質量、肺功能以及經濟帶來沉重的打擊，同時合并癥及死亡率也隨之增加。臨床上長期以來尋找慢阻肺急性加重期的誘因，研究發現[5]慢阻肺急性加重期患者，50%～70%是由于細菌或病毒感染引起。但往往入院24 時內不易區分慢阻肺急性加重期患者是否伴有肺部感染；而細菌培養作為鑒定肺部細菌感染的金標準，由于病原學分離耗時較長，無法進行快速診斷，且由于標本采集的原因常導致假陰性[6]，因此，臨床上一直致力于找到一種能夠早期識別AECOPD患者肺部感染的炎癥指標來診斷及指導臨床用藥，使慢阻肺患者得到更加經濟、精準的診療，把疾病對患者身體損害降到最低，改善患者預后，減輕患者及社會經濟負擔。

1 AECOPD 與炎癥

近年來國內外相關研究表明[7]，COPD 主要是由中性粒細胞、T 淋巴細胞、巨噬細胞等多種炎癥細胞及其釋放的多種炎癥介質共同參與的慢性系統性炎癥疾病，且機體炎癥介質變化在發病過程中扮演著重要角色；當感染因素導致COPD患者病情急性加重時，大量炎癥細胞聚集，機體炎癥介質釋放增多，使得氣道炎癥持續存在，導致肺內的氧化應激反應增強，使肺組織結構遭到破壞以及氣道重塑等，這些問題均可促使患者病情進展[8?9]。

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）及肝素結合蛋白（heparin binding protein，HBP）作為炎性標記物的同時也是炎性信號觸發劑，對炎癥反應更為迅速，敏感性較高，其診斷價值優于傳統感染指標，其與傳統指標聯合運用時可提高感染性疾病的診斷效能[10?13]。因此本文將SAA 及HBP 在慢阻肺急性加重合并肺部感染的診斷、治療、預后指導方面的研究進展闡述如下。

2 HBP 與AECOPD

2.1 HBP 的生物學特點

肝素結合蛋白是一種由中性粒細胞衍生的無活性的絲氨酸蛋白酶同源物，作為唯一存在于中性粒細胞顆粒中的可分泌蛋白質，因其具有較強的肝素結合能力，因此被命名為肝素結合蛋白[14]。HBP 預先貯存在嗜中性粒細胞的分泌囊泡及嗜天青顆粒中，當細菌感染機體后，中性粒細胞受到菌體表面蛋白或細菌釋放的內毒素的刺激而后釋放出大量HBP，HBP 與內皮細胞表面脂多糖結合引起內皮細胞間隙形成，血管滲透性增強，并趨化及活化單核細胞，最后導致水腫和炎癥[15?17]。健康人血漿HBP 濃度很低，一般不超過10 ng/mL，當機體出現感染時，HBP 水平會升高，且HBP 升高水平與機體感染程度具有一定的相關性，尤其是當機體血漿HBP≥15 ng/mL 時，應高度警惕重癥感染[18?19]。

2.2 HBP 在AECOPD 合并肺部感染的表達與意義

當AECOPD 患者合并肺部感染時，大量HBP 釋放入血，同時HBP 在肺部的聚積可加重肺損傷。一項納入60 例COPD 患者（穩定期25 例，急性加重期35 例）的前瞻性研究，并對60 例患者進行隨訪，最終存活47 例，死亡13 例，研究顯示：COPD 急性加重期和穩定期患者HBP 水平均升高，且急性加重期患者高于穩定期患者，死亡者高于生存者，提示HBP 水平與COPD 的病情嚴重程度、預后密切相關[20]。

在AECOPD 患者病情評價中，肺功能是很重要的指標之一。當AECOPD 患者合并肺部感染時，由于黏液分泌過量、支氣管痙攣、支氣管黏膜水腫等因素，導致支氣管狹窄，優勢氣道阻力增高，損傷患者肺功能[21]。江雁瓊[22]等在一項前瞻性觀察研究中，收集了48 例AECOPD 患者及34 例COPD 穩定期HBP 水平及肺功能指標，研究顯示AECOPD 患者肺功能各項指標均低于COPD 穩定期組，且HBP 水平與肺功能指標呈負相關，表明HBP 水平與氣流阻塞程度有關，可在一定程度上反映AECOPD 患者病情及預后。

3 SAA 與AECOPD

3.1 SAA 的生物學特性

血清淀粉樣蛋白A 是一種存在于血漿中的脂結合蛋白，主要來源于肝細胞、腫瘤細胞及脂肪細胞[23?24]；與C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）一樣，血清淀粉樣蛋白A 也是一種正向急性時相反應蛋白，它可作為多種疾病診斷、治療監測和預后隨訪的生物標志物。SAA 在健康人體含量及微，但在感染發生后，通常在3～6 h 內升高，且升高幅度的差異性很大，局部炎癥時，SAA 水平可升高10～100 倍，當存在嚴重細菌感染和慢性炎性疾病的急性惡化期，血清內含量可升高1 000 倍[10,25]。血清淀粉樣蛋白A 在感染性疾病中臨床應用的專家共識[26]指出，SAA 可作為獨立的因素對感染性疾病及炎癥進行嚴重程度判斷，大于500 mg/L提示病情嚴重；在預后評估方面，抗生素治療24 h 后，復查SAA 水平下降30%，可判斷治療有效，下降幅度越大，提示預后良好，由此可見，SAA 在評估病情嚴重程度及預后方面有較大價值。

3.2 SAA 在AECOPD 合并肺部感染的表達與意義

正常情況下SAA 在血清中的表達水平較低，當COPD 患者受到細菌、病毒等病原微生物侵襲時，病情急性加重，肝臟可迅速合成并分泌SAA，血清中SAA 水平將迅速上升。一項納入84 例COPD 患者（穩定期41 例，急性加重期43 例）的前瞻性研究[27]，其又將急性加重期患者分為呼吸衰竭組26 例，非呼吸衰竭組17 例以及肺心病組23 例，非肺心病組20 例，研究顯示AECOPD 組血清SAA 較 COPD 穩定期組及對照組高；合并呼吸衰竭組、肺心病組血清 SAA 較非呼吸衰竭組、非肺心病組高，表明血清SAA 水平越高，反映COPD 越嚴重，SAA 可作為評價 COPD 病情嚴重程度的生物標志物。

黎艷聰等[28]研究表明：SAA 在AECOPD 患者中顯著升高，且在合并細菌感染時升高更顯著，由此可以得出結論，如SAA 的水平越高，則AECOPD 患者感染細菌的機會就越大，就越有使用抗菌藥物的指征。SAA 水平變化對于AECOPD患者合并肺部感染的早期診斷、危險評估、指導治療等方面都具有重要意義。

4 HBP、SAA 與傳統血清標記物的比較

近年來，HBP、SAA 作為比較新的炎癥因子逐漸被人們認識和深入研究，特別是在膿毒癥的相關研究方面，HBP 及SAA 在嚴重感染的早期診斷方面，診斷效能明顯高于PCT、CRP、白細胞等其他傳統的感染標記物[29?31]。

一項納入了40 例AECOPD 合并肺部感染，且入組患者痰培養結果陰性的研究顯示[32]：患者血漿HBP 的ROC 曲線下面積是0.99，明顯高于白細胞、CRP、PCT，證明HBP 在在慢阻肺急性加重合并肺部感染的診斷方面存在臨床優勢。趙亮等人的研究也顯示[33]，AECOPD 患者SAA 水平ROC 曲線下面積為0.996，也高于PCT、CRP 等，診斷價值較高。由此可見，臨床上通過痰液做細菌培養判斷AECOPD 患者是否合并肺部感染有相對滯后、陽性率較低等缺點，而HBP、SAA 聯合白細胞、PCT、CRP 等檢測，更加有利于診斷，且可以指導抗生素的使用，對減輕疾病及經濟負擔，改善患者預后有較大價值。

5 小結

AECOPD 與多種炎癥介質的合成及釋放密切相關，當機體存在細病毒、細菌或其他病原微生物感染時，多種炎癥細胞聚集、激活，釋放的多種炎癥介質參與AECOPD 的發病過程，由此可見，機體的炎癥介質變化是AECOPD 的一個重要標志。而HBP、SAA 作為較新的感染性炎癥指標，相較于傳統的血清標記物，具有更高的靈敏度和特異度，是AECOPD 合并肺部感染的診治及療效評價方面的有效指標，越來越受到臨床的認識和重視，與其他感染標記物聯合運用，對AECOPD 的診治及預后，減輕患者病痛及社會經濟負擔有較大的意義。