新型冠狀病毒疫苗在慢性腎臟病患者中的效果評價

周佳玥 陳紅波

自新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發以來，其迅速傳播的特點和多種突變變種的出現，對人類健康和經濟發展產生了巨大的影響。COVID-19 的病原體新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）可通過其刺突蛋白（S）和血管緊張素轉換酶2（ACE2）的相互作用進入細胞，激活NF-κB 相關的炎癥小體，產生下游的細胞因子風暴，從而誘導全身炎癥和器官功能障礙的出現[1]。由于免疫力低下、各種并發癥等，慢性腎臟病（CKD）患者成為了感染COVID-19 的高危人群，其中不乏接受透析甚至是腎移植的患者。除了保持社交距離，做好個人防護等保護性措施以外，接種針對SARS-CoV-2的疫苗已經成為了有效減緩COVID-19 傳播的一項重要手段。目前，已有越來越多的證據表明接種疫苗對CKD 患者起保護性作用。現將新冠疫苗的選擇及接種新冠疫苗對CKD 患者的效果綜述如下。

1 CKD 患者是感染COVID-19 的高危人群

SARS-CoV-2 可通過ACE2 進入宿主細胞。ACE2 可以和S 蛋白CD-147 相互作用，對受體產生負性調節，進而導致血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的積累，引起非對抗性腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）的激活，從而激活NF-κb 相關的炎癥小體，引起血管收縮，全身炎癥的表現[2]。而在CKD 患者中，RASS 的過度激活很常見，尤其是在伴有糖尿病的CKD 患者中，RAAS 的活性通常難以被RAAS 抑制劑改變[3]。歐洲腎臟病協會及歐洲透析和移植協會（ERA-EDTA）認為CKD 患者是感染COVID-19 的最高危人群。在定義CKD 的腎小球濾過率（eGFR）閾值以下，患者患COVID-19 的風險明顯增加，而隨著eGFR 的降低，該風險會進一步增加，且在接受腎臟替代治療的患者中風險最高[4]。一項meta 分析表明，與普通COVID-19 患者相比，同時伴有CKD 的患者，其全因死亡率和住院治療的風險顯著增加，而同時患有CKD 和急性腎損傷（AKI）的COVID-19 患者預后更差[5]。另據文獻報道，和普通人群相比，終末期腎臟病患者，如進行維持性透析、接受腎移植等，其與COVID-19 相關的發病率和死亡率風險更高[6]。

2 CKD 患者的新冠疫苗選擇

接種新冠疫苗的主要目的是為了建立人群對SARS-CoV-2 的免疫。目前已研發出近300 種新冠疫苗，其中有超過100 種正處于臨床試驗階段。由于CKD 患者更容易感染COVID-19 且感染后風險較高、預后較差，而選擇合適的新冠疫苗進行接種可以幫助其產生抗體，在某種程度上有效抵御COVID-19。目前常見的有病毒載體疫苗、mRNA 疫苗、重組亞單位疫苗及滅活疫苗四類。

2.1 病毒載體疫苗 病毒載體疫苗主要包括腺病毒載體疫苗、痘病毒載體疫苗、慢病毒載體疫苗、麻疹病毒載體疫苗、彈狀病毒載體疫苗等。目前，腺病毒是在新冠疫苗研發中最常用且最先進的病毒載體，這類疫苗常見的包括Ad26.COV2.S 和ChAdOx-1。在相關臨床試驗中，Ad26.COV2.S 預防中重度危重癥和重度危重癥的有效率分別為66.1%和85.4%[7]，ChAdOx-1 則分別為79.0%和100.0%[8]。

2.2 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗的基本機制是基于某種能夠編碼目標抗原核酸分子的載體，將mRNA 輸送到人類宿主的靶細胞中，從而允許宿主細胞制造靶蛋白并表達抗原以引發免疫反應。當攜帶抗原的病原體入侵時，宿主的免疫系統可以迅速觸發體液和細胞免疫應答，從而預防疾病的發生[9]。迄今為止，較常見的mRNA 疫苗有mRNA-1273 和BNT162b2。相關臨床試驗表明，mRNA-1273 和BNT162b2 對新冠肺炎的有效預防率分別為94.1%[10]和95%[11]。

2.3 重組亞單位疫苗 蛋白質亞單位疫苗利用蛋白質分子作為免疫原，可在注射后引起免疫應答。新冠病毒S 糖蛋白是其包膜的主要成分，對受體結合、融合、病毒進入來說至關重要，是宿主免疫防御的目標。NVX-CoV2373 和ZF2001 就是目前較常見的重組亞單位新冠疫苗。但目前，該類疫苗的Ⅲ期臨床試驗還未將CKD5d 期及腎移植患者納入[12]。

2.4 滅活疫苗 滅活疫苗由人工培養的病毒顆粒組成，不具有復制和感染的能力。接種該疫苗后，人體免疫系統會將這種病毒顆粒識別為免疫原，從而誘導免疫反應的發生。目前主要有3 種滅活新冠疫苗得到了美國EUA 認證，分別是CoronaVac、BBIBPCorV 和Covaxin。相關臨床研究表明，在接種CoronaVac 后的第28 天，受試者體內中和抗體的血清轉化率達到90.0%～95.6%[13]。BBIBP-CorV 和Covaxin 預防新冠肺炎的有效率分別為78.1%[14]和80.6%[9]。

3 新冠疫苗在CKD 患者中的效果

目前，臨床上已開展多項針對不同階段的CKD患者接種新冠疫苗效果的研究，但在當前的新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗中，只有39.4%的受試者患有輕度至中度CKD，93.5%的Ⅲ期臨床試驗排除了使用免疫抑制劑的受試者[12]。因此，要評估CKD 各個階段的患者接種新冠疫苗的效果可能會有些困難。對于CKD3-5 期的患者來說，該病可能會影響新冠疫苗的效果，因為長期使用免疫抑制劑可能會破壞其適應性免疫應答，從而影響中和抗體的水平和IgG 滴度[15]。

3.1 新冠疫苗在服用免疫抑制劑的CKD3-5 期患者中的效果 在治療伴有腎小球腎炎（GN）的CKD 時，如原發性GN 或自身免疫疾病介導的GN，通常會使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑。對于狼瘡性腎炎，皮質類固醇或其他免疫抑制劑（如環磷酰胺和霉酚酸等）常被用于維持療法。對于腎病綜合征，如微小病變或局灶性節段性腎小球腎炎，高劑量的潑尼松龍（高達1 mg/（kg·d）]可用于降低蛋白尿的嚴重程度和腎小球濾過率下降的風險。然而，對于長期使用激素的CKD 患者來說，新冠疫苗在其體內的效力可能會降低。研究表明，長期使用強的松[劑量為（6.5±5.8）mg]會抑制mRNA 疫苗接種后中和抗體的產生[15]。雖然目前新冠疫苗的接種并未將長期使用糖皮質激素的CKD 患者排除在外，但這些患者體內的中和抗體可能會較健康接種者少。且新冠疫苗在接受其他常見免疫抑制方案患者中的免疫原性還需要進一步研究。因此，對于服用免疫抑制劑的CKD 患者來說，可能需要考慮接種加強針或實施其他疫苗策略。

3.2 新冠疫苗在接受透析的CKD 患者中的效果由于合并癥、頻繁的侵入性操作以及擁擠的透析環境，透析患者是感染COVID-19 的高危人群。一些主要的腎臟病學會，如國際腎臟學會、美國腎臟學會、歐洲腎臟病協會及歐洲透析和移植協會等，均認為該弱勢人群應優先考慮接種新冠疫苗。在透析人群中，確診感染COVID-19 后的血清轉化率接近100%，但這種免疫反應的持久性及其轉化為保護性免疫的程度尚未明確[16]。

Lacson 團隊選擇了來自8 個州30 家診所的186例透析患者進行研究，發現大多數血透患者在接種了兩針BNT162B2 或mRNA-1273 疫苗后都能產生免疫應答，且短期內的抗刺突蛋白抗體水平良好[17]。Schrezenmeier 等[18]的研究包括了43 例血透患者和44 名年老的健康人，研究使用的是BNT162b2 新冠疫苗。該團隊發現，和健康對照組相比，血透患者在接種第二針疫苗后的3～4 周表現出延遲但強烈的免疫反應。而Goupil 等[19]則發現，接種單劑BNT162b2疫苗未能在大多數未感染新冠的血液透析患者中引發體液免疫反應。和普通新冠患者相比，有過COVID-19 感染史的血透患者抗體反應延遲。Labriola 等[20]對在血透室感染了COVID-19 的血透患者進行了研究，發現這些患者在新冠癥狀出現后的第1個月內都形成了特異性抗體。然而，其IgG 水平在3個月內逐漸下降，這種血清學變化可能預示著疫苗接種的效果降低。從這個角度來看，CKD 患者受損的免疫系統可能難以建立針對新冠病毒的充分適應性免疫。因此，隨著透析患者開始接種新冠疫苗，定期監測其體內抗體水平以確定最佳免疫計劃至關重要。此外，正在進行的研究也應該闡明特定疫苗是否對慢性透析患者具有特定優勢。

3.3 新冠疫苗在接受腎移植患者中的效果 對于腎移植患者來說，移植后持續使用免疫抑制劑對保持移植器官的功能至關重要。腎移植患者主要使用的免疫抑制劑包括皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、抗代謝類藥物、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑和共刺激通路阻斷劑等[21]。

皮質類固醇類是腎移植患者避免排斥反應的一線策略，圍手術期和術后應立即使用大劑量糖皮質激素。長期使用激素可能會影響mRNA 疫苗接種后中和抗體的產生[15]。

鈣調神經磷酸酶抑制劑通常與皮質類固醇一起應用于腎移植患者。研究發現，持續使用鈣調神經磷酸酶抑制劑的受試者在接種了第1 劑mRNA 新冠疫苗后血清陽性反應較少[22]。另外，Ali Hsuan 的團隊已證實，在接受基于鈣調神經磷酸酶抑制劑維持治療方案的患者中，第1 劑mRNA 疫苗誘導的保護作用較正常人減弱[23]。據此，腎移植患者應盡快接種第二針。

霉酚酸是常見的用于腎移植術后的抗代謝類藥物。該藥可以抑制鳥苷單磷酸核苷酸的合成，從而減少B 細胞或T 細胞的增殖。研究表明，霉酚酸的使用劑量和接種新冠疫苗后的免疫應答水平呈負相關[24]。

mTOR 抑制劑在器官移植患者中的應用正在逐漸增長，與鈣調神經磷酸酶抑制劑相比，使用mTOR抑制劑的優點在于移植后患者出現糖尿病和惡性腫瘤的發生率更低，腎毒性也更低。Garcia 等[25]研究發現，新冠病毒介導的細胞因子風暴高度依賴于mTOR-磷脂酰肌醇-3-激酶（PIK）-蛋白激酶B（Akt）通路，但新冠病毒增殖和觸發mTOR 激活信號之間的確切機制尚未明確。因此，mTOR 抑制劑也許可以通過抑制細胞因子風暴在新冠肺炎感染中發揮治療作用。關于疫苗的效力，使用mTOR 抑制劑的腎移植患者在接種新冠疫苗后，其體內中和抗體的產生可能會受到影響[12]，具體情況仍需進行進一步研究。

由于免疫抑制劑在腎移植患者中廣泛使用，該群體也成為感染新冠肺炎的高危人群。在美國，mRNA新冠疫苗已被用于實體器官移植受者。根據該項研究，共有741 名受試者接種了BNT162b2（54%）或mRNA-1273（46%）疫苗，其中有1 人在接種后出現移植排斥反應[26]。早期研究表明，疫苗往往在CKD 早期接種效果更佳，如在使用免疫抑制劑和接受腎移植之前接種，則更能為CKD 患者提供保護[27]。美國移植學會也建議腎移植患者在移植前2 周或移植后1～6 個月內注射疫苗，以獲得最佳效果。因此，對于腎移植患者而言，接種新冠疫苗的安全性應該大于出現移植器官功能障礙的風險。然而，據研究表明，腎移植患者在接種mRNA 疫苗后，血清轉換率低于50.0%，且只有37.5%的患者出現了體液反應[28]。根據Kamar 等[29]的研究，實體器官移植受者在第三次接種mRNA 新冠疫苗后，其體內S 蛋白的中和抗體滴度是足夠的。基于上述研究，對腎移植患者來說，也許需要增加新冠疫苗的接種次數，以保證其體內存在足夠的體液反應。

4 新冠疫苗在CKD 患者中的不良反應

由于免疫力低下、伴有各種并發癥等原因，CKD患者通常擔心接種新冠疫苗會加重病情，引起免疫功能進一步紊亂，因此這一群體接種疫苗的意愿較低。Borja 等[30]的一項研究對1746 名CKD 患者（其中腎移植患者283 名，腹膜透析患者171 名，維持性血透患者1116 名，CKD3-5 期患者176 名）在接種新冠疫苗后出現的不良反應進行了歸納統計，較為常見的不良反應包括接種部位局部疼痛、頭痛、乏力、肌痛，均可在休息后得到有效緩解；部分患者出現了發熱、淋巴結腫大、皮膚瘙癢等情況，只有極少數患者出現了較為嚴重的全身不良反應。而在這四組人群中，腎移植患者出現不良反應的概率最高，其次分別為維持性血透患者、腹膜透析患者和CKD3-5 期患者。由此可見，大部分CKD 患者在接種新冠疫苗后并未出現病情加重或免疫受損的情況。因此，作為COVID-19 的易感人群，CKD 患者應積極接種疫苗，建立免疫，最大程度降低COVID-19 對這一群體的危害。

5 小 結

COVID-19 的大流行對CKD 患者的生命安全構成了巨大威脅，因為CKD 患者是感染該病的高危人群，且死亡率更高。因此，接種新冠病毒中和抗體疫苗是防止CKD 患者出現重癥的重要干預措施。然而，CKD 的嚴重程度和免疫抑制劑的使用可能會影響新冠疫苗的效果。抗代謝藥物的使用可能會阻礙中和抗體的發展。基于上述研究結果，CKD 患者在COVID-19 大流行期間，除了正確佩戴口罩、保持社交距離之外，還應定期接種新冠疫苗，甚至增加劑量，以獲得對SARS-CoV-2 的適應性免疫。