從中醫(yī)陰陽角度論腫瘤衰老微環(huán)境*

金梁，齊元富，夏蕾

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014）

大部分癌癥的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，特別是在老年人群中，癌癥已成為威脅該人群死亡的第一大原因[1]。癌癥既是一種惡性疾病，同時也是一種衰老性疾病[2]。衰老細(xì)胞及其相關(guān)的微環(huán)境可促進(jìn)惡性突變，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。現(xiàn)多項研究將衰老細(xì)胞的局部與整體微環(huán)境聯(lián)系在一起，通過衰老微環(huán)境來解釋癌癥進(jìn)展過程。中醫(yī)陰陽理論貫穿于疾病發(fā)展的始終，筆者以中醫(yī)陰陽觀為依托，以陰陽的動態(tài)變化來剖析衰老微環(huán)境對腫瘤的影響，并從“陰陽”角度闡明腫瘤衰老微環(huán)境的中醫(yī)見解，旨在為中醫(yī)理論適應(yīng)現(xiàn)代腫瘤研究提供新思路、新方法。

1 衰 老

1.1 中醫(yī)學(xué)對衰老的認(rèn)識“衰”與“老”是兩種不同卻又密切相關(guān)的生命狀態(tài)。“老”通常是年老，是自出生之始經(jīng)歷生長壯老已的生命過程之一；“衰”有衰敗、敗壞之意，即機(jī)體存在不合時宜的功能減退[3]。二者相互影響，最終均可導(dǎo)致機(jī)體無法支持日常生命活動，故常以“衰老”并稱。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，生而長，長而壯，壯而老，老而衰，衰而亡，是所有生命周而復(fù)始的過程。衰老就是其中基本的生理變化之一。“年四十而陰氣自半也，起居衰矣……年六十，陰萎，氣不衰，九竅不利，下虛上實，涕泣俱出矣。”“人五十以上，陽氣日衰。損與日至，心力漸退，忘前失后，興居怠惰。”可見衰老不僅有一定的規(guī)律性和階段性，而且常伴隨著陰陽動態(tài)改變。機(jī)體的盛衰興敗與陰陽變化息息相關(guān)，即所謂“人生有形，不離陰陽”，故需調(diào)攝陰陽平衡，達(dá)到“陰平陽秘，精神乃至”的狀態(tài)。

1.2 西醫(yī)學(xué)對衰老的認(rèn)識 衰老是組織器官的功能隨著時間推移而逐漸喪失的過程。從細(xì)胞層面來講，衰老是一種高度穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯現(xiàn)象。衰老細(xì)胞有3個主要特征：細(xì)胞增殖停滯、抗凋亡和復(fù)雜的衰老相關(guān)分泌表型（senescenceassociated secretory phenotype，SASP）。在缺乏端粒酶的情況下，重復(fù)的DNA復(fù)制導(dǎo)致端粒逐漸縮短而功能失調(diào)，引發(fā)細(xì)胞增殖停滯，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期和誘導(dǎo)衰老相關(guān)分泌表型表達(dá)[4]。衰老細(xì)胞通常會被免疫細(xì)胞所清除，但仍有部分由于未被及時清除而分散于組織器官各部分。隨著年齡增長，衰老細(xì)胞不斷積累并釋放各種物質(zhì)，引發(fā)機(jī)體不良反應(yīng)。衰老細(xì)胞及其相關(guān)分泌物的累積構(gòu)成了衰老及與年齡相關(guān)的疾病[5]，例如心血管疾病、腦神經(jīng)退化、腫瘤、骨關(guān)節(jié)病等。

2 腫瘤衰老微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是腫瘤或腫瘤干細(xì)胞存在的細(xì)胞環(huán)境，包括周圍的免疫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管、細(xì)胞外基質(zhì)、炎癥細(xì)胞及信號分子等[6]。各種組分之間相互作用，影響癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。研究證明，衰老細(xì)胞在各種生理和病理過程中發(fā)揮抑制腫瘤的有益作用[7]。但最新研究也發(fā)現(xiàn)，衰老可以顯著影響腫瘤微環(huán)境的正常細(xì)胞，引起代謝、結(jié)構(gòu)、免疫、穩(wěn)態(tài)等諸多改變，驅(qū)動腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)展[8]。故衰老及其相關(guān)微環(huán)境變化在一定程度上增加了腫瘤疾病發(fā)生的風(fēng)險。

3 腫瘤衰老微環(huán)境與中醫(yī)陰陽的關(guān)系

3.1 拮抗多效性——陰陽轉(zhuǎn)化 衰老細(xì)胞盡管無法增殖，但仍具有代謝活性，可分泌炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和蛋白酶等。該分泌組被定義為衰老相關(guān)分泌表型，可對周圍的微環(huán)境產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[9]。SASP具備拮抗多效性，可發(fā)揮促癌與抑癌的雙重作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，任何事物總屬陰陽兩方面，且陰陽雙方在一定條件下可以向其相反的方向轉(zhuǎn)化。陰陽雙方拮抗效應(yīng)的存在使SASP產(chǎn)生抑癌與致癌性質(zhì)的轉(zhuǎn)變。

適度的SASP因子可以以旁分泌形式影響組織微環(huán)境，將自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）或巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞募集到受損的腫瘤微環(huán)境中，清除癌前衰老細(xì)胞，發(fā)揮“衰老監(jiān)視”作用[10]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，這種下降的、抑制的性質(zhì)屬陰。SASP可啟動衰老監(jiān)視，保持穩(wěn)定的衰老表型，在一定范圍內(nèi)維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，抑制腫瘤發(fā)生。但隨著年齡增長，免疫功能下降導(dǎo)致“衰老監(jiān)視”失效，衰老細(xì)胞不斷積累，SASP分泌會持續(xù)存在[11]，過量SASP使巨噬細(xì)胞極化為促血管生成M2表型來促進(jìn)腫瘤血管生成[12]。同時SASP可分泌炎癥因子，提升局部炎癥水平，改變鄰近細(xì)胞分化功能，并促使上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transformation，EMT），打破微環(huán)境平衡狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤侵襲、遷徙、轉(zhuǎn)移[13]。其性質(zhì)為上升的、彌散的，屬陽。隨著SASP不斷增多，其分泌穩(wěn)定性被打破，由量變引發(fā)質(zhì)變，抑癌特性轉(zhuǎn)變?yōu)榇侔┨匦裕申庌D(zhuǎn)陽，同時其負(fù)性調(diào)節(jié)作用將顯現(xiàn)出來，引發(fā)腫瘤遷移。

3.2 結(jié)構(gòu)變化與陰陽互根互用 細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）是構(gòu)成組織和器官支架的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并與微環(huán)境相互影響。ECM維持微環(huán)境中組織架構(gòu)的穩(wěn)定性，微環(huán)境也為ECM的穩(wěn)定提供了必要的生長條件，陰陽雙方處于互相依托、互為根本的穩(wěn)定變化中，任何一方都不能獨(dú)立存在，即所謂“孤陰不生，獨(dú)陽不長”。若陰陽共濟(jì)失調(diào)，則會出現(xiàn)“陽損及陰，陰損及陽”的局面。

一方面，衰老細(xì)胞可干預(yù)ECM分泌，在ECM降解酶作用下破壞ECM的屏障作用，擾亂組織中的彈性蛋白和膠原纖維網(wǎng)絡(luò)及基底膜的完整性，削弱ECM的支持作用，降低組織張力和彈性，形成有利于腫瘤生長的微環(huán)境，同時擴(kuò)散的癌細(xì)胞也可沿著老化的ECM支架內(nèi)的路徑遷移[14-15]。另一方面，微環(huán)境衰老改變也可反向刺激炎癥細(xì)胞激活常駐的成纖維細(xì)胞，使ECM分泌、交聯(lián)發(fā)生過度增殖，進(jìn)一步強(qiáng)化基質(zhì)硬度。這種僵硬可作為物理屏障，阻止免疫滲透且改變血管功能和完整性，在逃避免疫監(jiān)視的同時也加速腫瘤生長[16]。總之，衰老細(xì)胞使ECM發(fā)生結(jié)構(gòu)老化破壞了微環(huán)境結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而促使癌細(xì)胞的存活和增殖；另外，微環(huán)境衰老變化也會刺激ECM異常增生變異，改變正常的生長條件；二者互為因果，導(dǎo)致“無陰則陽無以生，無陽則陰無以化”，無法維系組織細(xì)胞正常更迭。

3.3 免疫衰老與陰陽對立消長 免疫系統(tǒng)是控制癌癥發(fā)展的有效屏障，抗腫瘤免疫是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)協(xié)同作用的結(jié)果，持續(xù)存在的免疫能力可及時殺死異常突變的腫瘤細(xì)胞[17]。盡管衰老細(xì)胞本身具有免疫原性，并受到免疫監(jiān)視，吸引免疫細(xì)胞將自身清除并防止克隆突變的腫瘤細(xì)胞增生，發(fā)揮自身防御能力[18]，但是免疫能力會隨著年齡增長而下降，出現(xiàn)“免疫衰老”。其中SASP即可介導(dǎo)衰老微環(huán)境與各種免疫細(xì)胞群體之間的串?dāng)_，這些相互作用使衰老微環(huán)境具備抑制T細(xì)胞的潛力[19]。同時，衰老引起的胸腺萎縮退化也使T細(xì)胞生成減少、累積缺陷，并伴隨著自然殺傷細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量減少、功能降低，造成免疫監(jiān)視能力減弱，從而使衰老細(xì)胞規(guī)避先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤免疫微環(huán)境改變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖侵襲[20]。

免疫防御與免疫逃逸分屬陰陽兩端，二者處于既對立又統(tǒng)一的消長變化之中。細(xì)胞及其微環(huán)境衰老改變使免疫清除能力受抑制的同時也使細(xì)胞突變的免疫逃逸增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞失去免疫監(jiān)視發(fā)生惡性增殖遷移，陰的抑癌特性減弱，陽的特性增強(qiáng)，陰無以制陽。正氣無法抗邪而造成“陽盛陰衰”的促腫瘤效應(yīng)發(fā)生，從而增加疾病易感性和老年人惡性腫瘤的發(fā)生。陰陽的消長變化說明免疫監(jiān)視或逃逸能力的增減可對腫瘤發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生抑制或促進(jìn)的作用，出現(xiàn)偏盛偏衰的病理改變。“陽盛則陰病”，故通過在體外和體內(nèi)逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞受抑制作用，能改變細(xì)胞消長失衡狀態(tài)，及時清除衰老引發(fā)的突變細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力。

3.4 基質(zhì)穩(wěn)態(tài)與陰陽平衡 隨著年齡增長，衰老細(xì)胞不斷積累，造成多種細(xì)胞成分改變，形成老化的基質(zhì)環(huán)境。成纖維細(xì)胞是基質(zhì)微環(huán)境中主要的細(xì)胞類型，可促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)中SASP因子SFRP2過度表達(dá)，激活WNT16B以刺激WNT信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，造成腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞損傷[21]。另有研究表明，60歲以上人群基質(zhì)中的衰老成纖維細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)高于40歲以下人群。不斷增多的衰老成纖維細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞角蛋白和E-鈣黏蛋白的表達(dá)降低，促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[22]。同時，在腫瘤發(fā)展過程中，過多的衰老成纖維細(xì)胞也可轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts，CAFs），促進(jìn)腫瘤惡性生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[14]。

由此可見，基質(zhì)穩(wěn)定性并非一成不變，而是保持在動態(tài)平衡之中。腫瘤基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞對于維持腫瘤內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定性至關(guān)重要，癌細(xì)胞的增殖、遷移需要特定微環(huán)境的支持，微環(huán)境具備基質(zhì)優(yōu)勢則可以推動癌癥的發(fā)展[23]。衰老成纖維細(xì)胞的激增不利于維持基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，可打破微環(huán)境平衡并促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為陰陽失調(diào)是疾病發(fā)生發(fā)展的基本原因。《素問·至真要大論篇》云：“謹(jǐn)守病機(jī)，各司其屬……疏其血?dú)猓钇湔{(diào)達(dá)，而致和平。”基質(zhì)中各種細(xì)胞應(yīng)維持其平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)，保持“陰陽自和”，其中任何一種細(xì)胞增多或減少都會打破基質(zhì)微環(huán)境平衡而出現(xiàn)病態(tài)結(jié)果。故謹(jǐn)守“調(diào)整陰陽，以平為期”的治療原則，糾正盛衰失衡，“陽病治陰，陰病治陽”，維持基質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

4 總 結(jié)

衰老誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境變化對惡性腫瘤產(chǎn)生及發(fā)展至關(guān)重要。衰老細(xì)胞從代謝、結(jié)構(gòu)及功能等多方面發(fā)生改變，產(chǎn)生致癌作用，同時衰老微環(huán)境也為腫瘤細(xì)胞的遷移提供更為便捷的條件。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，事物變化發(fā)展之根本在于陰陽。陰陽的對立制約、互根互用、消長轉(zhuǎn)化進(jìn)一步影響衰老組織的局部代謝、結(jié)構(gòu)變化、免疫調(diào)節(jié)與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而產(chǎn)生致癌作用。但無論陰陽關(guān)系如何轉(zhuǎn)變，終歸在于微環(huán)境的陰陽平衡關(guān)系被打破，故平衡陰陽乃是治病之本。因此，運(yùn)用中醫(yī)陰陽理論闡釋衰老微環(huán)境的致癌機(jī)制旨在構(gòu)建陰陽理論與腫瘤衰老微環(huán)境關(guān)系的橋梁，以此豐富中醫(yī)理論內(nèi)涵，為后續(xù)中醫(yī)理論發(fā)展奠定基礎(chǔ)。