基于Web of Science 數據庫對肝臟類器官相關文獻的計量學分析

徐曉冬，徐 放，李 彬

(武漢大學泰康醫學院基礎醫學院，湖北 武漢 430071)

肝臟是人體內最大的內臟器官，參與多種生理過程，包括合成分泌膽汁、物質代謝（糖代謝、蛋白質代謝、脂肪代謝、維生素代謝、激素代謝）和藥物解毒等[1，2]。肝功能異常會導致肝病的形成，肝病是全世界疾病和死亡的主要原因之一，僅在我國，乙型、丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病以及肝細胞癌等影響了近3 億人[3]。肝硬化是全球第11 位常見的死亡原因，肝癌是第16 位，由以上兩種疾病導致的死亡人數占全球死亡人數的3.5%[4，5]。長期以來，人體器官發育和疾病機制的研究主要依賴于動物模型和二維細胞模型，這些模型從整體水平和細胞水平出發，加深了研究人員對肝臟及相關疾病的理解。然而，由于種屬差異，動物模型在致病性和免疫反應等方面與人類顯著不同[6]。原代人肝細胞作為肝臟體外模型的金標準，在體外長期培養會迅速去分化，難以長期培養并維持穩定肝細胞表型和功能，并且人類原代細胞來源有限，供體間存在很大的個體差異[7，8]。以上問題的存在限制了動物模型和二維細胞模型的發展與應用。隨著發育生物學和細胞培養技術的發展，使獲得體外三維組織成為可能，這些體外三維組織被稱為類器官[9]。類器官通常來源于多能干細胞或成體干細胞，它們能夠分化形成器官樣組織，具有與人體內器官相似的多種細胞類型和特異性功能[10]。肝臟類器官作為一種新興的肝臟研究模型，具有與人類肝臟相似的細胞構成，包括實質細胞和非實質細胞[11]；以及人類肝臟的特異性功能，包括脂質積累、糖原儲存、分泌白蛋白、合成尿素等。肝臟類器官具備與人體高度相關、可長期培養等優點，可廣泛應用于肝臟疾病建模、藥物研發等領域[9，12，13]。基于此，本研究對2010-2021 年發表的肝臟類器官相關文獻進行計量學分析，以期為肝臟類器官的基礎研究和臨床應用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索Web of Science 核心合集（WOSCC），檢索時間設置為2010 年1 月1 日-2021年12 月31 日，檢索式為（TS=（liver organoids）OR TS=（liver organoid）OR TS=（hepatic organoid）OR TS=（hepatic organoids））AND（DT=（"ARTICLE"））。

2.3 文獻國家和機構分布 499 篇肝臟類器官相關文獻共涉及46 個國家或地區，271 個研究機構。發文量居于前10 的國家分別是美國、中國、日本、荷蘭、德國、英國、韓國、意大利、法國、西班牙，其中美國發文量最多，為192 篇，占總發文量的38.48%；其次是中國，發文量為101 篇，占總發文量的20.24%，見圖3。國內共有72 所機構發表了肝臟類器官相關文獻，發文量前10 的機構及發文量見表1，其中發文量居首位的機構是中國科學院，共23 篇。文獻類型為研究型論文。

表1 2010-2021 年肝臟類器官相關文獻發文量的國內機構分布統計

圖3 2010-2021 年肝臟類器官相關文獻發文量的國家分布統計

1.2 方法 將WOSCC 中篩選的文獻導出為“制表符分隔文件”，將文件導入VOSviewer 軟件進行分析，生成可視化圖譜，文獻量閾值設置為10，其余設置均為默認設置。此外，利用Web of Science 提供的分析數據對發表文獻數量、被引頻次、期刊、機構、文獻引用情況等進行分析。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索出肝臟類器官相關研究型論文499 篇，總被引頻次15 418 次，去除自引的總被引頻次為14 326 次，篇均被引頻次為30.9 次，h-index 為59。

2.2 年度發文量 2010-2021 年肝臟類器官年度發文量和被引頻次逐年上升，2014 年起發文量和被引頻次開始快速增長，在2021 年時均達到最高水平，見圖1。年度篇均被引頻次數據顯示，2021 年的篇均被引頻次最高，為45.2 次，其次是2014 年的40.3 次，見圖2。

圖1 2010-2021 年肝臟類器官相關文獻的發文量及被引頻次年度趨勢圖

圖2 2010-2021 年肝臟類器官相關文獻的篇均被引頻次年度趨勢圖

2.4 文獻來源期刊分布 與肝臟類器官相關的499篇研究型論文共發表在236 種期刊上，最大刊載量的期刊為SCIENTIFIC REPORTS，共21 篇，占總發文量的4.21%，其次是HEPATOLOGY，發文量為20篇，占總發文量的4.01%。在刊載量排名前20 的期刊中包括高影響力的期刊，如NATURE、CELL等，見圖4。

圖4 2010-2021 年肝臟類器官相關文獻發文量的期刊分布統計

2.5 文獻被引情況 499 篇肝臟類器官相關文獻中被引頻次前10 的文獻見表2，其中被引頻次最多的是Huch M 于2013 年發表在NATURE上的文獻，其被引頻次為858 次，年均被引頻次為85.8 次。

表2 2010-2021 年肝臟類器官相關文獻被引頻次排名前10 的文獻（）

2.6 文獻關鍵詞分析 將2010-2021 年發表的肝臟類器官相關文獻加載至VOSviewer 軟件中，從標題和摘要中進行關鍵詞提取，然后生成相應的關鍵詞可視化圖，共計得到81 個關鍵詞節點，2103 條關鍵詞連線，關鍵詞可分為4 個較大聚類（關鍵詞節點數大于10）。ZONE 1 共聚類34 個關鍵詞節點，以細胞類型、細胞培養、組織結構、肝臟功能、疾病建模、藥物篩選等為研究熱點；ZONE 2 共聚類22 個關鍵詞節點，以通路、基因、蛋白質等為研究熱點；ZONE 3共聚類12 個關鍵詞節點，以患者、肝細胞癌、腫瘤等為研究熱點；ZONE 4 共聚類10 個關鍵詞節點，以器官、腎臟、胰腺、肺等多器官共培養為研究熱點。對關鍵詞進行時序性分析，最新研究熱點集中在患者、腫瘤類器官、肝細胞癌方面，見圖5、圖6。

圖5 文獻關鍵詞可視化圖

圖6 文獻關鍵詞時序性可視化圖

3 討論

肝臟是人體內的重要器官，肝功能異常通常會導致一系列肝臟疾病[14]。研究表明[5]，全球每年有200 多萬人死于肝病，在世界范圍內造成了巨大的疾病負擔和成本。目前臨床常見的肝臟研究模型為動物模型和二維細胞模型，但其存在種屬差異和體外去分化等明顯的局限性。因此，迫切需要建立高度仿生的人體肝臟模型，用于研究肝臟發育機制和疾病機理，開發肝病治療方法和藥物。肝臟類器官是一種新興的體外肝臟研究模型，具有一種以上的人類肝臟相關細胞，表現出與人類肝臟相似的生理結構和功能特征[15]。肝臟類器官與人類高度相關，可以用于體外構建疾病表型、模擬人類肝臟藥物代謝過程，為人類肝臟研究提供了一個高度仿生的創新性平臺[14]。

本研究對2010-2021 年發表的肝臟類器官相關文獻進行了計量學分析和可視化分析，結果顯示肝臟類器官相關文獻的發文量、被引頻次、篇均被引頻次呈現增長趨勢。自2013 年構建了第一個來源于成體干細胞的肝臟類器官以來[16]，肝臟類器官領域逐漸成為研究熱點，由此2014 年以來發文量和被引頻次開始進入線性增長階段。進一步對相關文獻的發表國家、機構、期刊、被引頻次進行分析，顯示發文量前10 的國家中大部分為發達國家，其中美國是肝臟類器官相關文獻發文量最多的國家，共發文192 篇，占總發文量的38.48%，我國發文量為101篇，占總發文量的20.24%，排名第2，說明我國在肝臟類器官領域的相關研究仍有待提高。在我國，肝臟類器官相關文獻發文量排名前10 的機構均為大學和研究院所，發文量最多的是中國科學院，為23篇，占我國總發文量的22.78%，說明我國肝臟類器官的研究主要以中科院系統為主。2010-2021 年間肝臟類器官在國際肝臟病學領域頂級期刊共發文20 篇。在高影響力綜合期刊和上的發文量分別為7 篇和5 篇，在材料領域期刊和中分別發表了18篇和5 篇相關文獻，以及腫瘤領域期刊發文5 篇。肝臟類器官相關文獻中被引頻次排名前10 的高引文章中有9 篇來源于及其子刊，可以說明肝臟類器官不僅在肝臟領域，同時也在腫瘤、生物材料等多領域存在影響力。肝臟類器官的相關研究在國際上被廣泛認可，該領域正處于穩步發展階段。

VOSviewer 是荷蘭萊頓大學科技研究中心（The Centre for Science and Technology Studies，CWTS）的Van Eck 和Waltman 于2009 年開發的一款基于JAVA 的免費軟件，主要面向文獻數據，對科學知識進行可視化分析[17]。文獻計量學分析是通過形成文獻計量網絡直觀了解文獻間的相互關系和演變[18]。本研究利用VOSviewer 軟件對標題和摘要提取關鍵詞，并進行可視化分析。在生成的關鍵詞可視化圖中，將肝臟類器官的研究熱點分為4 類（關鍵詞節點數大于10），其中ZONE 1 的研究熱點為細胞培養與分化、組織結構、類器官功能等，應用方向主要是疾病建模、藥物篩選等；ZONE 2 的研究熱點為通路、基因、蛋白等，主要是基質研究；ZONE 3 的研究熱點是患者、肝細胞癌、腫瘤、腫瘤類器官等，偏向于臨床應用；ZONE 4 則以多器官共培養為研究熱點，旨在模擬人體內多器官之間的協同作用。結合關鍵詞時序性分析顯示，目前肝臟類器官研究從多方面模擬肝臟細胞構成、組織結構和特異性功能，進一步向臨床轉化。近年來研究熱點為患者個性化醫療，以腫瘤為主。腫瘤類器官可以作為“患者替身”進行試驗，是因為來源于患者細胞的腫瘤類器官能夠反映患者的遺傳信息，具有高度的臨床相關性，可以在短時間內高效開展患者的藥敏檢測等，使個性化的腫瘤治療指導成為可能[19,20]。既往腫瘤模型多采用二維細胞模型和人源性動物移植模型，但二維細胞模型的臨床相關性較低，動物移植模型的成功率低、構建成本高、周期長，在通量上有很大的局限性[21]。類器官技術的進步為高通量的腫瘤精準醫療和個性化藥物篩選的發展提供了一個創新性平臺[22]。

綜上所述，肝臟類器官作為一個新興的肝臟研究模型正穩步發展，在臨床領域有廣泛的應用潛力，尤其是肝臟腫瘤類器官，能夠為患者提供準確可靠的治療建議。自2010 年以來，我國肝臟類器官相關文獻的發文量雖位居前列，但總體研究較少，并且主要以基礎研究為主，臨床轉化仍不足，有待進一步的提高。