SARS-CoV-2和SARS-CoV激活NLRP3炎性小體的機制研究進展

摘要：NOD樣受體家族核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NLRP3）炎性小體是一種多蛋白復合體，參與機體炎癥狀態的產生。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）都可以作用于宿主體內的NLRP3炎性小體，導致全身免疫系統的激活，過度的炎癥激活將會導致嚴重的臨床表現和較差的預后。本文將闡述SARS-CoV-2和SARS-CoV的不同蛋白激活NLRP3炎性小體的機制，以期更好地為SARS-CoV-2感染患者的針對性治療提供幫助。

關鍵詞：新型冠狀病毒；嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒；NLRP3炎性小體；炎癥

doi：10.3969/j.issn.2096-9058.2023.02.011

中圖分類號：R373.1" " "文獻標志碼：A" " "文章編號：2096-9058（2023）02-0050-06

Advances in research on the mechanism of SARS-CoV-2 and SARS-CoV activating NLRP3 inflammasome

ZHANG Dongxiang1，2， GENG Weiwei3， YIN Liang3， ZHAO Shengtian1，4

1 Shandong University， Jinan 250014， China；2 Department of Urology， Shandong Provincial Hospital， Jinan 250021， China；3 Department of Central Laboratory， Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250021， China； 4 Binzhou Medical University， Yantai 264003， China

Corresponding Author： ZHAO Shengtian （E-mail： zhaoshengtian@sdu.edu.cn）

Abstract：The nod-like receptor family， pyrin domain-containing 3 （NLRP3） inflammasome is a multi-protein complex， which participates in the generation of inflammation. Both severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 （SARS-CoV-2） and severe acute respiratory syndrome coronavirus （SARS-CoV） can act on the NLRP3 inflammasome， leading to the activation of the systemic immune system， and the excessive inflammatory response could result in severe clinical manifestations and poor prognosis. In this review， the distinct mechanisms by which different proteins of SARS-CoV-2 and SARS-CoV activate the NLRP3 inflammasome will be discussed， to provide better help for treating patients with SARS-CoV-2.

Key words： SARS-CoV-2； SARS-CoV； NLRP3 inflammasome； inflammation

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）具有很強的傳染性，傳播范圍廣，患病人數多，嚴重威脅人類的身心健康。SARS-CoV-2和SARS-CoV感染后，患者體內的炎性因子水平都會不同程度地升高，過度的炎癥反應加重了機體的損傷，并且病情嚴重程度與炎性因子水平有關［1］。男性、老年以及伴有基礎疾病如糖尿病、高血壓的患者則具有更嚴重的臨床表現和更差的預后。針對SARS-CoV-2感染患者體內的細胞因子風暴，臨床研究發現，進行抗炎治療對于患者病情的改善是有效的［2］，而炎性小體在炎癥反應中具有重要作用，因此明確SARS-CoV-2激活炎性小體的機制對于針對性治療SARS-CoV-2感染患者具有十分重要的意義。已經有研究發現，冠狀病毒包膜蛋白（E蛋白）、核衣殼蛋白（N蛋白）、刺突蛋白（S蛋白）、非結構蛋白NSP6以及2種輔助蛋白（ORF3a、ORF8）等可以通過各自的機制激活NLRP3炎性小體，SARS-CoV-2和SARS-CoV具有相似的基因結構和致病機制，現對SARS-CoV-2和SARS-CoV激活NLRP3炎性小體的機制進行綜述。

1" SARS-CoV-2和SARS-CoV

冠狀病毒最初于1937年從雞身上分離而來，因其外形似冠狀得以命名，而第一株人的冠狀病毒于1965年得以分離。根據現有的分類學規則和以往的分類慣例，新發冠狀病毒與SARS-CoV形成姊妹分支，因此，國際病毒分類委員會將其命名為SARS-CoV-2［3］，其與SARS-CoV遺傳相似性可達79.6%［4］。SARS-CoV-2和SARS-CoV同屬于β屬冠狀病毒，且皆為為數不多的高致病性冠狀病毒，而普通型冠狀病毒感染并不會對人體造成嚴重的危害。SARS-CoV-2共編碼29種蛋白，包括結構蛋白、非結構蛋白和輔助蛋白。這些蛋白是病毒復制機制的重要組成部分，也在侵入宿主并導致宿主發病的過程中發揮各自的作用。SARS-CoV-2在結構和功能上與SARS-CoV有很大的相似性，之前關于SARS-CoV的研究和發現將有助于更好地研究和理解這一新發冠狀病毒，而對SARS-CoV-2的研究也將有助于重新審視SARS-CoV。

2" NLRP3炎性小體

目前研究者們已經鑒定出多種炎性小體，比如NOD樣受體家族核苷酸結合寡聚化結構域樣受體1（NLRP1）、NLRP3、黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎性小體，其中關于NLRP3炎性小體的研究最為廣泛。NLRP3炎性小體由NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前體（pro-caspase-1）組成［5］。NLRP3炎性小體的激活可以由多種信號引起，如鉀離子的外流、鈣離子的內流、氧化磷脂酰膽堿、膽固醇結晶以及一些其他代謝產物等［6］。NLRP3炎性小體被激活后，pro-caspase-1裂解為caspase-1，caspase-1繼而介導IL-1β和IL-18前體的水解激活。除促進促炎細胞因子產生以外，NLRP3炎性小體的激活還可以促進細胞焦亡。細胞焦亡由焦亡蛋白Gasdermin-D（GSDMD）介導，其由caspase-1水解激活后在細胞膜上形成膜孔引起細胞焦亡，同時也是IL-1β和IL-18釋放的通道［7］。最近有研究發現，在GSDMD缺陷細胞中，caspase-1也可以通過其他途徑如BH3結構域凋亡誘導蛋白（BID）依賴途徑啟動細胞焦亡［8］。

3" SARS-CoV-2和SARS-CoV激活NLRP3炎性小體的機制

3.1 E蛋白激活NLRP3炎性小體的機制 E蛋白是SARS-CoV-2主要結構蛋白中最小的蛋白質，參與病毒生命周期的多個方面，同時也是一種病毒孔蛋白，能夠在宿主細胞膜上形成離子通道。SARS-CoV-2 E蛋白和SARS-CoV E蛋白分別包含75和76個氨基酸，由三個主要的結構域構成，且其中一個結構域為跨膜結構域，兩種蛋白的氨基酸序列和蛋白質結構高度同源，這提示兩者具有相似的功能特點，且以SARS-CoV E蛋白為靶點的藥物可能也會抑制SARS-CoV-2［9-10］。SARS-CoV E蛋白可以在內質網—高爾基體中間體、高爾基體膜上形成對鈣離子具有通透性的通道，鈣離子的流動導致細胞內鈣離子濃度失衡，從而觸發NLRP3炎性小體的激活，鈣離子和pH共同調節E蛋白離子通道的孔電荷和選擇性［11］。BREITINGER等［12］使用膜片鉗電生理技術和細胞活力測定技術也證實了SARS-CoV E蛋白具有離子通道活性，并且黃酮類化合物和經典病毒類抑制劑如金剛烷胺可以抑制該離子通道活性。在最近關于SARS-CoV-2 E蛋白的一項研究中發現，E蛋白在感染初期能夠抑制炎性小體的啟動，減少NLRP3炎性小體的激活，這與SARS-CoV-2感染患者早期感染階段的免疫反應弱于其他上呼吸道病毒的發現相一致，這可能有助于病毒的復制［13］。有趣的是，在感染后期SARS-CoV-2 E蛋白則促進了NLRP3炎性小體的激活，這表明E蛋白在病毒感染過程中具有雙相效應，但作者并沒有對E蛋白激活炎性小體的機制進行深入探討［13］。

3.2 ORF3a激活NLRP3炎性小體的機制 KERN等［14］通過冷凍電子顯微鏡技術研究SARS-CoV-2 ORF3a的結構，發現ORF3a可以在體外形成一個非選擇性的鈣離子通道，該離子通道能夠為鈣離子在膜中穿行創造一條低能量路徑。不過最近的一項研究卻發現，SARS-CoV-2 ORF3a通過在膜上形成內向整流鉀通道導致NLRP3炎性小體的激活，如果限制鉀離子的外流，ORF3a激活炎性小體的能力則會下降，并且該研究還證實，強力霉素、二甲雙胍和依魯替尼三種口服藥物也可以減弱ORF3a蛋白激活炎性小體的能力，這些藥物可能具有應用于SARS-CoV-2感染患者治療的潛在價值［15］。SARS-CoV ORF3a也可以形成鉀離子通道，通過改變細胞內離子濃度的方式激活NLRP3炎性小體，與SARS-CoV-2 ORF3a一致的是，當細胞外鉀離子濃度升高后，IL-1β的分泌也會受到抑制，并且抗氧化劑可以顯著抑制IL-1β的分泌，這提示線粒體活性氧的產生也參與ORF3a激活炎性小體的過程［16］。此外，SARS-CoV ORF3a還可以通過其他途徑激活NLRP3炎性小體，其與腫瘤壞死因子受體相關因子3（TRAF3）和ASC相互作用，促進依賴TRAF3的ASC泛素化，導致ASC斑點的形成，從而促進炎性小體的激活［17］。

3.3 ORF8激活NLRP3炎性小體的機制 ORF8a與ORF8b為SARS-CoV編碼的兩種輔助蛋白，而從SARS爆發最初階段部分患者中分離出的SARS-CoV僅編碼一個完整的蛋白質（ORF8ab），這種變異是由于SARS-CoV的29個核苷酸缺失所致［18］。ORF8a定位于線粒體，可以促進病毒復制，也可以通過線粒體依賴途徑誘導細胞凋亡［19］。ORF8b依賴于第77位的纈氨酸形成不溶性的細胞內聚集體，聚集的ORF8b可以誘導內質網應激、溶酶體損傷等［20］。ORF8b還可以與干擾素調節因子3（IRF3）相互作用抑制干擾素-β信號通路，來對抗病毒感染過程中干擾素應答的影響［21］。ORF8b可以激活NLRP3炎性小體，與E蛋白和ORF3a的激活機制不同，其直接與NLRP3的富亮氨酸重復結構域相互作用，并與NLRP3和ASC定位在胞質的點狀結構中［20］。SARS-CoV-2 ORF8由121個氨基酸組成，有兩種基因型，分別為ORF8L和ORF8S。ORF8L和ORF8S均可誘導內質網應激和作為干擾素拮抗劑抑制干擾素的產生，并且抑制干擾素產生的能力在ORF8L、ORF8S和ORF8b三者之間沒有顯著的區別［22］。盡管SARS-CoV ORF8b和SARS-CoV-2 ORF8之間只有54.4%的核苷酸同源性［23］，但二者在功能上有著較多的相似性，因此SARS-CoV-2 ORF8激活NLRP3炎性小體中的作用值得探究。

3.4 N蛋白激活NLRP3炎性小體的機制 核衣殼蛋白是SARS-CoV-2的主要結構成分，在病毒的自我復制和對宿主的免疫調節過程中具有重要的作用。需要注意的是，SARS-CoV-2 N蛋白對免疫反應具有雙重調節作用，低劑量N蛋白抑制Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）和炎性因子的產生，而高劑量則促進IFN-Ⅰ和炎性因子的產生，這是因為N蛋白在機制上對IRF3、信號轉導和轉錄激活因子（STAT）1和STAT2的磷酸化和核轉運也具有雙重調節作用［24］。關于N蛋白激活炎性小體的研究并不多，PAN等［25］發現SARS-CoV-2 N蛋白可以直接與NLRP3蛋白相互作用，促進NLRP3炎性小體的組裝和激活，從而導致大量炎性因子的產生，引起小鼠肺部損傷和加重膿毒癥小鼠的死亡。然而，該實驗在研究過程中并沒有觀察到IL-18水平的變化，但IL-18與IL-1β同為NLRP3炎性小體的下游效應蛋白，其裂解和釋放與IL-1β具有相似的機制［25］。值得關注的是，N蛋白不僅可以和NLRP3炎性小體直接作用促進炎性因子的產生，其也可以和GSDMD直接作用抑制炎性因子的產生。SARS-CoV-2 N蛋白直接與GSDMD結合，阻斷caspase-1對GSDMD的裂解活化，進而抑制細胞焦亡過程的產生以及炎性因子的釋放［26］。這種現象可以解釋為N蛋白對炎性小體的激活為宿主對病毒入侵的免疫應答，是宿主的自我防御，而N蛋白通過與GSDMD的結合來抑制免疫反應則是SARS-CoV-2的自我保護，SARS-CoV-2 N蛋白對宿主的免疫抑制可能是部分患者感染SARS-CoV-2后表現為長期無癥狀的原因之一。

3.5 S蛋白激活NLRP3炎性小體的機制 SARS-CoV-2 S蛋白也是病毒的結構成分，其主要作用是通過與細胞表面的血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合介導病毒進入宿主細胞。ACE2為腎素—血管緊張素—醛固酮系統的成員，其作用是將血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）轉化為血管緊張素（1-7），并且ACE2的結構已經通過冷凍電子顯微鏡技術得到成功解析。SARS-CoV-2 S蛋白S1與S2亞基之間的邊界上有一個弗林蛋白酶裂解位點，其使SARS-CoV-2 S蛋白與SARS-CoV S蛋白進行區別，但是兩種病毒的S蛋白對ACE2具有相似的親和力，并且SARS-CoV S蛋白引發的抗體能夠有效靶向SARS-CoV-2 S蛋白抑制其介導的病毒進入細胞過程［27］。SARS-CoV-2 S蛋白與ACE2的相互作用可以激活NLRP3炎性小體，這可能是因為S蛋白與ACE2結合后導致血管緊張素Ⅱ的活性增強，作用于血管緊張素Ⅱ受體1（AT1R）導致線粒體活性氧增多等從而激活NLRP3炎性小體［28-29］。DEL等［30］在體外用S蛋白處理宿主細胞后，觀察到培養液中的IL-6和TNF-α等細胞因子的數量顯著增加，并且細胞內NLRP3炎性小體組分的表達也顯著上調。多項研究表明S蛋白可以通過與ACE2的相互作用激活NLRP3炎性小體，并且也逐漸闡明其激活的機制，但是其激活的機制可能有多種，這需要進一步的研究。

3.6 NSP6激活NLRP3炎性小體的機制 NSP6是SARS-CoV-2編碼的一種非結構蛋白，有6個跨膜結構域，定位于宿主細胞內質網和核周［31］。NSP6能夠誘導明顯的細胞活性缺陷，可以使細胞活性下降約40%左右，是病毒致病性的一個關鍵蛋白［31］。SARS-CoV-2 NSP6可以通過與蛋白激酶TANK結合激酶1（TBK1）結合抑制IRF3的磷酸化，來拮抗IFN-Ⅰ的產生，其抑制IFN-Ⅰ產生的能力要強于SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）［32］。最近的一項研究發現，SARS-CoV-2 NSP6可以與ATP6AP1（一種液泡型ATP酶質子泵組件）相互作用，通過抑制溶酶體的酸化導致自噬通量的停滯，進而引起NLRP3炎性小體的激活［33］。溶酶體作為存在于真核細胞中的一種細胞器，具有消化衰老或受損的細胞器以及病原體等物質的能力，清除病原體是宿主細胞的自我防御，降解損傷的細胞器如線粒體則有助于抑制炎性小體的激活，而正常的溶酶體酸化對其降解功能極為重要。以往的研究表明，SARS-CoV和MERS-CoV同樣具有中和溶酶體pH的能力，影響溶酶體的酸化，從而減弱溶酶體的降解功能。COTTAM等［34］關于禽冠狀病毒的研究也發現，NSP6可以限制自噬小體的擴張，降低自噬小體將病毒成分運送到溶酶體進行降解的能力，而這有助于病毒對宿主細胞的感染。

4" NLRP3炎性小體激活后炎性狀態的影響因素

男性SARS-CoV-2感染患者具有更嚴重的臨床癥狀和更高的致死率，這可能是因為雄激素在某些情況下可以誘導NLRP3炎性小體的激活［35］，并且還可以通過上調ACE2的表達等促使男性患者有著更差的臨床表現［36］。年齡也是影響SARS-CoV-2感染患者全身狀態的重要因素，老年患者有著更高的SARS-CoV-2感染致死率。這是因為老年患者對感染有過度反應的基本傾向，NLRP3炎癥小體因為線粒體功能缺陷、活性氧增多等而過度激活［37］。肥胖患者本身具有肥胖相關的全身性炎癥狀態，NLRP3炎性小體在此基礎上激活導致SARS-CoV-2感染患者會有更差的臨床表現［38］。

5" 總結與展望

病毒蛋白在病毒的復制組裝和與宿主的相互作用中起十分重要的作用。S蛋白幫助病毒進入細胞，非結構蛋白NSP6可以拮抗IFN-Ⅰ的產生，核衣殼蛋白可以與GSDMD相結合抑制細胞焦亡過程，這些都是病毒向宿主發起攻擊并進行自我防御的有力武器。如圖1所示，SARS-CoV-2的多種蛋白可以激活NLRP3炎性小體，N蛋白可以直接與NLRP3炎性小體相互作用觸發NLRP3炎性小體的激活，S蛋白與ACE2相互作用導致血管緊張素Ⅱ活性升高激活NLRP3炎性小體，NSP6導致自噬通量停滯激活NLRP3炎性小體，但是與之相關的研究并不多，其中E蛋白和ORF8等與NLRP3炎性小體之間的關系還有待進一步探索。SARS-CoV不同蛋白激活NLRP3炎性小體的機制雖不同于SARS-CoV-2，但由于SARS-CoV與SARS-CoV-2具有較大的相似性，SARS-CoV相關研究對于SARS-CoV-2不同蛋白激活NLRP3的機制研究具有重要的啟發意義。此外，SARS-CoV-2還可以通過其他方式激活NLRP3炎性小體，比如其感染宿主后誘導肺泡微環境中ATP的大量釋放，升高的ATP水平觸發ATP門控陽離子通道P2X7受體的激活，從而導致P2X7受體與鉀離子通道TWIK2協同介導鉀離子外流［39-40］。SARS-CoV-2和SARS-CoV與NLRP3炎性小體關系的進一步闡明有助于更全面認識冠狀病毒蛋白激活NLRP3炎性小體的不同機制，而更多機制的闡明及抗炎藥物的篩選將是未來研究的重要方向，這將為臨床針對性治療SARS-CoV-2感染患者提供理論基礎，將有利于臨床治療方案的合理化制訂。

利益沖突" "所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明" 張東祥：文獻資料收集整理及論文撰寫；耿魏魏：文獻資料收集及指導寫作；殷亮，趙升田：指導寫作及進行論文審校

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基金項目：山東省自然科學基金重大基礎研究項目（ZR2022ZD19，基于組織屏障的新型冠狀病毒感染分子機制研究）。

通信作者：趙升田（E-mail： zhaoshengtian@sdu.edu.cn）