IRF2BP2及融合基因在實體腫瘤發生發展中作用的研究進展

摘要：干擾素調節因子2結合蛋白2（IRF2BP2）作為新型轉錄調節因子，是干擾素調節因子2結合蛋白（IRF2BP）轉錄調節家族中的重要成員之一。IRF2BP2廣泛存在于不同生物體中，充當著正負反饋調節器的角色，參與細胞功能的調節，如細胞凋亡、細胞增殖、細胞免疫等，從而調節腫瘤微環境，影響著腫瘤的發生發展。同時，IRF2BP2基因還可以和其他類型基因發生基因融合，成為IRF2BP2/NTRK1、IRF2BP2/CDX1、IRF2BP2/RARA等，共同影響腫瘤的發生發展。

關鍵詞：干擾素調節因子2結合蛋白2；融合基因；轉錄調節因子；腫瘤微環境；信號轉導；腫瘤免疫

doi：10.3969/j.issn.2096-9058.2023.02.015

中圖分類號：R730" " "文獻標志碼：A" " "文章編號：2096-9058（2023）02-0069-05

Research progress of IRF2BP2 and fusion gene in the development and progression of solid tumors

ZHANG Qingyi1， HU Hao1， ZHAO Lin2， CHEN Hong3

1 Department of Gastrointestinal Surgery， The First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215006， China；2 Department of General Surgery， Mudanjiang First People's Hospital， Mudanjiang 157011， China；3 Department of General Surgery， Suzhou Dushu Lake Hospital Affiliated to Soochow University， Suzhou 215000， China

Corresponding Author： HU Hao （E-mail： hhsuzhou@126.com）

Abstract：Interferon regulatory factor 2 binding protein 2 （IRF2BP2）， a novel transcriptional regulator， is one of the important members of the interferon regulatory factor 2 binding protein （IRF2BP） family of transcriptional regulators. IRF2BP2 proteins are widely found in different organisms and act as positive and negative feedback regulators， actively participating in the regulation of cellular functions， such as apoptosis， cell proliferation and immunity， thus regulating the tumor microenvironment and influencing tumor development. In addition， IRF2BP2 gene can also occur gene fusion with other types of genes， such as IRF2BP2/NTRK1， IRF2BP2/CDX1， IRF2BP2/RARA， etc.， which interact with each other to jointly regulate tumorigenesis.

Key words： IRF2BP2； fusion genes； transcriptional regulators； tumor microenvironment； signal transduction； tumor immunity

惡性腫瘤作為全球第二大死亡原因，是世界范圍內的一個重大公共衛生問題，嚴重威脅人類健康。根據《2022年癌癥統計報告》顯示［1］，惡性腫瘤的發病率和病死率整體上呈現緩慢下降的趨勢，但實體腫瘤仍占全部惡性腫瘤的首位，在老年人群中尤為明顯。盡管研究人員已經對實體腫瘤發生發展的分子機制進行了大量研究，但其發病機制仍未完全闡明。近年研究發現，干擾素調節因子2結合蛋白2（IRF2BP2）作為新型轉錄調節因子，通過轉錄調控、信號轉導和基因融合等途徑調控肝癌、胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌等實體腫瘤的發生發展。因此，IRF2BP2有望成為實體腫瘤診治的潛在位點。本文就IRF2BP2及融合基因在實體腫瘤發生發展中作用的研究進展進行綜述。

1" IRF2BP2的結構與修飾

干擾素調節因子2（IRF2）作為IRFs蛋白家族的成員，是許多干擾素（IFN）反應基因的負向調節劑，在應對病毒感染的Ⅰ型IFN基因以及應對Ⅰ型和Ⅱ型IFN基因的轉錄調節中發揮重要作用［2-3］。與IRF2的C端抑制域特異性相互作用的蛋白，被稱為干擾素調節因子2結合蛋白（IRF2BP）［4］，最初被認為是IRF2在抑制基因表達中的輔助轉錄抑制因子［5］。IRF2BP蛋白家族包括［6］：IRF2BP1、IRF2BP2（兩種剪接異構體A和B）和干擾素調節因子2結合樣蛋白（IRF2BPL）。IRF2BP2和IRF2BP1最初是在酵母雙雜交試驗中與IRF2相互作用而被發現［7］，IRF2BPL則是在下丘腦基底層中表達被發現，并在女性生殖周期內調節生殖神經—內分泌軸方面發揮關鍵作用［8］。在結構上，IRF2BP2蛋白由2個外顯子編碼，產生587個可變剪接氨基酸IRF2BP2a、561個氨基酸的IRF2BP2b和163個氨基酸的IRF2BP2c，這主要取決于使用替代供體（2a和2b）和受體（2c）剪接位點。其包含兩個保守結構域［9］：IRF2BP2a和2b異構體在其N端具有的鋅指序列，IRF2BP2c異構體在其C端具有的C3HC4環指序列。鋅指序列通常與特定的DNA序列結合，在功能上指導著IRF2BP2家族中的不同成員之間發生同源和異源二聚化，而來自氨基酸456-587的環指序列通常在轉錄抑制因子復合物中由IRF2BP2形成的蛋白與其他蛋白發生相互反應。類泛素蛋白修飾（SUMO）是一種重要的蛋白質修飾方式，可調節多種蛋白質及其介導的信號轉導和轉錄過程。IRF2BP2作為一種新發現的核轉錄調節因子，與許多不同的轉錄因子和核轉錄調節因子相互作用，40%的IRF2BP2結合位點位于轉錄起始位點的5 kb范圍內，結合著大于2 000個基因，其中包括常見的即時早期基因雙特異性磷酸酶1（DUSP1，又稱MKP-1）［5］。DUSP1基因產物是內皮生長因子（EGF）受體信號傳導絲裂原活化蛋白激酶的抑制劑［10］，有研究利用這一點探究了EGF依賴的IRF2BP2去磷酸化調控基因表達的機制［6］，結果顯示IRF2BP2在DUSP1啟動子上短暫去SUMO化限制DUSP1的轉錄，因此IRF2BP2敲除會導致EGF依賴性細胞持續增殖，表明IRF2BP2具有明確的生長抑制功能，此外被IRF2BP2敲除所影響的基因也將會在包括EGF受體信號傳導在內的多種信號轉導類別中強烈富集。這也為將來研究人員從SUMO化蛋白組學角度分析新的調節因子在信號轉導等方面的作用提供了新思路。同樣，細胞周期對腫瘤細胞增殖也非常重要，周期時間的長短決定腫瘤細胞生存能力。有研究發現，IRF2BP2在調控細胞周期方面有重要作用。p53基因為重要的抑癌基因［11］，IRF2BP2又是p53的直接靶基因，參與了由p53介導的基因毒性反應，過度表達能抑制p53介導的p21基因轉導、Bax反式激活和上調抗凋亡因子Bcl-2，也可以誘導細胞周期發生變化，增加分裂相S期細胞的數量抑制細胞凋亡，但更高水平的p53將會改變凋亡閾值，誘導更多的腫瘤細胞發生程序性死亡。總之，IRF2BP2可能作為p53激活后反饋通路的一部分，參與抑制腫瘤細胞的凋亡，導致惡性腫瘤持續增殖。

2" IFR2BP2及融合基因在不同實體腫瘤中的生物學功能

2.1 乳腺癌 程序性細胞死亡或凋亡的機制為治療各種腫瘤提供了方向。據文獻報道，大部分細胞凋亡都是通過“啟動子”含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）來介導細胞中多種蛋白成分的裂解［12-13］，例如：caspase-2、caspase-8、caspase-9和caspase-10等。核受體相互作用因子3（NRIF3）作為一種核激素受體共刺激因子，其表達能選擇性地導致caspase-2依賴性的乳腺癌細胞凋亡。YEUNG等［14］克隆了乳腺癌細胞中NRIF3的靶標因子IRF2BP2A（又稱DIF-1），發現通過小干擾RNA（siRNA）敲低IRF2BP2A會導致乳腺癌細胞凋亡，表明IRF2BP2A能選擇性結合并抑制NRIF3促細胞凋亡作用。為了了解IRF2BP2A如何影響細胞凋亡，作者對IRF2BP2A蛋白復合物進行了質譜分析，確定了BP1和EAP1為IRF2BP2A復合物的重要組成成分，也確定了IRF2BP2A復合物的靶基因為Fas激活的絲氨酸—蘇氨酸激酶結構域2（FASTKD2）。這些蛋白復合物通過它們的鋅指結構域與FASTKD2基因轉錄區附近的DNA域相互結合，抑制其轉錄激活，從而特異性調控乳腺癌細胞的凋亡。證明了乳腺癌細胞中FASTKD2基因的表達是介導IRF2BP2A敲除或NRIF3表達的結果，是導致細胞凋亡的關鍵性步驟。總之，NRIF3、IRF2BP2A/BP1/EAP1復合物和FASTKD2之間的相互作用在乳腺癌細胞凋亡起重要調節作用。三陰性乳腺癌（TNBC）占全部乳腺癌患者總數的10%～15%，具有發病年齡較早、高侵襲性、預后差、早期發生局部復發和遠處轉移等特點，因其缺乏激素受體及her-2受體，治療手段有限，探索具有擴增依賴性的基因將會為這種難治性癌癥提供有效的治療靶點。一項研究應用重復事件分析的多尺度分析和轉錄定量分析，確定了IRF2BP2在內的138個與拷貝數增益和基因表達呈正相關的候選基因，通過siRNA介導的候選基因功能喪失驗證了包括IRF2BP2在內的不同基因在TNBC細胞增殖的生物學功能，研究結果顯示IRF2BP2是一種擴增依賴性TNBC驅動因素，可促進腫瘤細胞的增殖［15］。這一發現為該難治性乳腺癌提供了新的治療思路，為發現特異性治療靶點提供了可能。

2.2 甲狀腺癌 甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，其預后也主要取決于腫瘤的類型和進展分期，且預后較差的未分化類型在老年群體中占比較大。最新研究表示，IRF2BP2敲低可以逆轉lnc RNA ATP1A1-AS1過表達對甲狀腺癌細胞增殖和凋亡的影響［16］。與此同時，融合基因或者基因重排對甲狀腺癌有明顯影響，神經營養原肌球蛋白受體激酶（NTRK）基因便是其中的代表［17］。NTRK家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3三個基因，分別編碼原肌球蛋白受體激酶A、B和C，這些蛋白在甲狀腺癌中作為致癌的驅動因素。有研究利用二代測序技術檢測出包括IRF2BP2/NTRK1在內的8種NTRK融合基因類型，發現NTRK融合陽性癌與濾泡生長模式、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎和淋巴結轉移有關；NTRK3融合基因數目幾乎是NTRK1融合基因的5倍；NTRK1融合陽性甲狀腺癌具有明顯更常見的乳頭狀和濾泡混合生長模式，而NTRK3融合陽性甲狀腺癌主要具有濾泡生長模式，其他差異還表現在NTRK1融合陽性癌的多灶性、甲狀腺外侵犯、血管內侵犯和遠處轉移的頻率更高［16］。因此術前患者檢查發現NTRK融合基因時可以推薦行全甲狀腺切除術。在晚期或難治的情況下，NTRK融合陽性似乎也為甲狀腺癌提供了新的靶點，因其對酪氨酸受體激酶抑制劑（TKI）敏感，也可考慮采用TKI抑制劑治療，例如larotrectinib［18］。同時，NTRK融合陽性對患者預后也有著重要預測意義。

2.3 肝癌 最初在果蠅中發現的Hippo通路其核心成分是絲氨酸蘇氨酸激酶級聯反應和下游效應子Yes關聯蛋白（YAP）/WWTR1。這一通路能夠通過調控細胞的增殖，進而調節組織器官功能，這一通路失衡將會導致組織的過度生長和腫瘤的發生，例如過表達YAP轉基因小鼠，最終會導致肝臟的腫大和肝細胞癌的發生［19-20］。IRF2BP2作為IRF2的結合伙伴，它負向調控IFN表達。為證明IRF2BP2是一種潛在的腫瘤抑制因子，可調節肝癌中的YAP活性，有研究者選擇HepG2和Huh7兩種肝癌細胞系進行研究發現，IRF2BP2過表達抑制了YAP-5SA誘導的Hippo靶基因的上調；在YAP-5SA過表達的細胞中，IRF2BP2的mRNA和蛋白水平均下調；IRF2BP2過表達在基礎水平和YAP誘導水平上以劑量依賴性的方式強烈抑制TEAD4介導的轉錄活性，表明IRF2BP2的抑制功能與對YAP/TEAD4轉錄活性的潛在抑制作用是相互的。該研究還表明IRF2BP2受YAP/TEAD4負調控，并與VGLL4形成反饋回路以抑制YAP/TEAD4轉錄活性［20］。IRF2BP2-VGLL4-YAP-TEAD4介導的反饋通路是IRF2BP2和Hippo通路調控肝癌進展的分子機制，而肝癌作為高發病率和高病死率的消化系統腫瘤，這一分子機制也將可能為肝細胞癌診斷和治療提供潛在的策略。

2.4 胃癌 有研究表明，IRF2可通過下調基質金屬蛋白酶1（MMP-1）抑制胃癌的侵襲和遷移［21］。另一研究結果顯示，IRF2BP2蛋白在胃癌GC細胞系和胃癌組織中表達增加，用siRNA抑制IRF2BP2表達后，細胞增殖率和細胞克隆形成能力明顯下降，同時可見，敲低IRF2BP2可明顯抑制細胞的遷移和侵襲能力［22］。VGLL4作為一種轉錄核心抑制劑，在IRF2BP2對胃癌的發生發展作用機制中起著至關重要的作用。上述研究的共免疫沉淀結果顯示，IRF2BP2與VGLL4結合增加了YAP1與TEAD4的結合，激活結締組織生長因子（CTGF）的轉錄過程。TEAD4作為YAP1下游的關鍵基因，已被證實能夠促進GC細胞的增殖和侵襲，與胃癌淋巴結轉移、腹膜轉移和不良預后有著明確的相關性。同時YAP1又是Hippo通路的重要載體，Hippo通路在肝癌的發生機制中至關重要。因此Hippo-YAP1信號通路將可能成為治療癌癥的潛在目標。此外，上述實驗還將表達scramble shRNA或IRF2BP2 shRNA的SGC-7091細胞接種到小鼠體內，建立異種移植模型，結果發現敲低IRF2BP2水平能引起CTGF的mRNA和蛋白質表達降低，顯著抑制小鼠腫瘤的生長。體內和體外實驗結果一致，更進一步證實IRF2BP2與CTGF在胃癌的發生發展中有著密不可分的關系。IRF2BP2表達對胃惡性腫瘤細胞增殖起促進作用。

2.5 結腸癌和其他腫瘤 一些研究報道了IRF2BP2通過基因融合、基因突變等方式參與了不同種類癌癥的發生，其中較為常見的是IRF2BP2/NTRK1基因融合，其在肺癌、甲狀腺癌和前列腺癌中均有報道。而IRF2BP2/NTRK1融合陽性病例在結直腸癌中報道較少［23］。盡管很多文獻報道IRF2BP2在癌癥的發生中有正向或負向的調控，但在結腸癌中，IRF2BP2或者IRF2BP2相關融合基因的表達對結腸癌調控機制尚未被探討。在肺癌［24-25］和前列腺癌［26］中，IRF2BP2是以融合基因IRF2BP2/NTRK1的形式影響著腫瘤的發生發展，主要分子基礎是NTRK1的外顯子8和IRF2BP2的外顯子1發生基因重排，導致了腫瘤具有更強的侵襲性和不良的臨床預后。但由于IRF2BP2在這些腫瘤中的比例極低，尚未發現對IRF2BP2單獨進行的研究。

3" IRF2BP2通過PD1/PD-L1對實體腫瘤免疫逃逸的影響

免疫檢查點是機體發生免疫反應的重要調節位點，包括程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體PD-L1、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4等。PD-1與PD-L1結合形成復合物，通過細胞內信號途徑抑制免疫細胞的激活，導致免疫細胞分泌抗體和細胞因子減少，T淋巴細胞耗竭，并促進其凋亡，造成腫瘤細胞免疫逃逸［27］。免疫檢查點抑制劑通過阻斷檢查點受體—配體相互作用，促進免疫細胞增殖，增強抗腫瘤免疫反應，在癌癥患者治療中起重要作用。研究發現，IRF2的高表達與抗PD-1治療的反應性呈正相關，也會導致PD-L1表達降低［28］。一般情況下，VGLL4通過與YAP競爭結合TEADS來抑制YAP介導的細胞增殖和腫瘤發生。但另一項研究顯示，受宿主免疫因素的影響，VGLL4的抗腫瘤免疫作用在免疫受損和免疫正常的宿主中表現出完全相反的結果，VGLL4的缺失會抑制小鼠腫瘤的生長，這是因為VGLL4缺失將會產生大量的T細胞群，T細胞群表現出強烈的排斥反應和抗腫瘤免疫力。該研究還發現，VGLL4的缺失減少了腫瘤細胞中PD-L1的表達，對IRF2BP2的影響主要發生在轉錄后的蛋白翻譯水平上，通過抑制蛋白酶體介導的蛋白降解和免受多泛素化進而來提高蛋白的穩定性［29］。IFNc是通過JAK1/2-STAT1/2/3-IRF1軸誘導PD-L1表達細胞因子［30］，IFNc信號通過誘導IRF1的表達與PD-L1啟動子結合來激活PD-L1的表達，同時IFNc刺激可導致IRF2從PD-L1啟動子釋放出來，使得有更多位點與IRF1結合促進PD-L1的表達。此外，雖然YAP具有公認的致癌作用，但其致癌效果并不絕對，可能取決于環境的變化，通過miRNA-130a對VGLL4和IRF1表達的抑制來減少PD-L1的表達，在調節腫瘤細胞生長和免疫原性方面有著雙重作用。因此在Hippo-YAP通路中，其介導的腫瘤細胞和免疫細胞之間相互影響的機制還有待進一步深入研究。

除了以PD-1為免疫靶點外，PD-L1為靶點的免疫療法也是抗腫瘤的有效治療方法［31］。細胞周期蛋白依賴性激酶5（Cdk5）是一種在有絲分裂后神經元和許多腫瘤細胞中高度活躍的絲氨酸—蘇氨酸激酶。DORAND等［32］研究了IRF2BP2與PD-L1之間的關系，在IFN-γ誘導的髓母細胞上PD-L1的上調需要Cdk5參與，Cdk5活性破壞后通過對IRF2BP2的翻譯后修飾使得髓母細胞瘤對CD4+ T細胞依賴性排斥敏感，增加了IRF2和IRF2BP2的豐度并在IFN-γ刺激后維持PD-L1轉錄抑制狀態，導致腫瘤細胞上PD-L1表達減少。因此Cdk5可能成為癌癥治療中的潛在靶點。SOLIMAN等［33］研究同樣發現，在乳腺癌中高表達的PD-L1與腫瘤細胞的遷移、侵襲和耐藥性有關，這可能與STAT1高表達和IRF2BP2低表達有關。

可見，在實體腫瘤中，盡管IRF2BP2在細胞調控方面起重要作用，但對IRF2BP2調控的分子機制仍不十分清楚，伴隨著IRF2BP2融合基因的不斷發現，分子調控機制更加多樣化，為實體腫瘤的診斷、治療等方面提供了更多的可能。

利益沖突" 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明" 章晴怡：論文撰寫；趙林，陳鴻：論文修改；胡浩：研究指導、論文修改

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（收稿日期：2022-10-25）

通信作者：胡浩（E-mail： hhsuzhou@126.com）