肥胖相關性心肌肥厚的分子機制研究進展

摘要：肥胖是一種慢性代謝性疾病，肥胖者體內常發生血流動力學和神經體液的改變。如果這些因素長期刺激心肌細胞，心肌細胞可通過細胞內信號通路及蛋白激酶的激活、心肌肥厚基因的表達和蛋白質合成的增加，使心肌細胞體積增大，導致心肌質量增加，進而發生心肌肥厚。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶/絲/蘇氨酸激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）、Janu家族的酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子（JAK/STAT）、Ca2+相關信號通路、蛋白激酶C（PKC）和核糖體S6激酶（RSK）的激活在心肌肥厚的發生發展中發揮重要的作用。病理性心肌肥厚可以導致心力衰竭等不良心血管事件的發生，因此，明確肥胖導致心肌肥厚過程中信號通路及蛋白激酶的激活至關重要。本文結合肥胖的病理改變重點對肥胖相關性心肌肥厚分子機制的研究進展作一綜述，為肥胖相關性心肌肥厚的干預和治療提供理論依據。

關鍵詞：心肌肥厚；肥胖；信號通路；蛋白激酶；血流動力學；神經體液代謝

doi：10.3969/j.issn.2096?9058.2023.02.014

中圖分類號：R542.2" " "文獻標志碼：A" " "文章編號：2096?9058（2023）02-0064-06

Progress in the molecular mechanisms of obesity-associated cardiac hypertrophy

SONG Xiaojun1，2， ZHANG Yajuan1，2， ZHOU Xinli1，2

1 Shandong University， Jinan 250100， China；2 Department of Endocrinology and Metabolism， Shandong Provincial Hospital， Jinan 250021， China

Corresponding Author： ZHOU Xinli （E-mail： zhouxinli0301@163.com）

Abstract：Obesity is a chronic metabolic disease， hemodynamic and neurohumoral changes commonly occur in obese individuals. If these factors stimulate cardiomyocytes for a long time， the volume of cardiomyocytes can increase through the activation of intracellular signaling pathways and protein kinases， the expression of cardiac hypertrophy genes， and an increase in protein synthesis， leading to the increase of myocardial mass， and then cardiac hypertrophy happens. The activation of MAPK cascade， PI3K/Akt/mTOR， JAK/STAT， Ca2+ related signaling pathways， PKC and RSK play an important role in the occurrence and development of myocardial hypertrophy. Pathological myocardial hypertrophy can cause the occurrence of adverse cardiovascular events such as heart failure， so it is crucial to define the activation of signaling pathways and the protein kinases in the process of obesity leading to myocardial hypertrophy. This review focuses on the research progress of the molecular mechanism of obesity-related myocardial hypertrophy in combination with the pathological changes of obesity， to provide a theoretical basis for the intervention and treatment of obesity-related myocardial hypertrophy.

Key words： myocardial hypertrophy； obesity； signaling pathways； protein kinase； hemodynamics； neurohumoral metabolism

WHO將肥胖定義為可能損害健康的過度脂肪積累，BMI≥30 kg/m2時診斷為肥胖［1］。中國目前建議使用BMI≥28.0 kg/m2診斷成人肥胖［2］。近年來很多研究發現，長期肥胖可以導致心臟室間隔和心室壁厚度的增加［3-4］。雖然肥胖患者血壓的升高可以導致心肌肥厚的發生，但是早期一項在高血壓人群中進行的研究發現，左室肥厚與血壓之間的關系只能解釋左室質量變化的25%～30%［5］，可見心肌肥厚的發生還與肥胖患者體內其他的病理機制有關。肥胖不僅可以升高血壓，而且常伴隨脂肪因子分泌紊亂、胰島素抵抗、交感神經活性增強、腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）活性增強、慢性炎癥、氧化應激和自噬失衡等病理改變，這些機械牽張和神經體液代謝因素作用于心肌細胞膜上的跨膜受體或者離子通道，通過細胞內信號通路及蛋白激酶的激活、心肌肥厚基因的表達和蛋白質的合成增加，使心肌細胞體積增大、心肌細胞間質纖維化及細胞間質增加，進而發生心肌肥厚［6］。盡管近年來肥胖的發病人群逐漸年輕化，但是肥胖導致心肌肥厚是一個慢性的過程，因此肥胖相關性心肌肥厚多見于中老年人。病理性心肌肥厚最終可以導致心力衰竭、惡性心律失常、猝死等，給患者、家庭、社會帶來沉重的負擔。近年來很多實驗研究提示，調控相關的信號通路可以逆轉病理性心肌肥厚［7］。因此，明確肥胖導致心肌肥厚的信號通路和蛋白激酶激活至關重要。本文通過收集整理近年來與肥胖和心肌肥厚相關的研究文獻，重點對肥胖相關性心肌肥厚分子機制的研究進展作一綜述，為靶向治療肥胖相關性心肌肥厚提供理論依據。

1" 心肌肥厚概述

心肌肥厚是心肌細胞對機體各種生理或者病理性刺激所做出的反應，主要表現為心臟質量增加和體積增大，包括心肌細胞肥大、心肌間質細胞增生及心肌細胞外基質改變等變化［8］。導致心肌肥厚的刺激因素大致可分為兩大類，一類是生物機械刺激信號，如長期的壓力負荷、機械牽張等；另一類是神經體液調節因子，包括激素、細胞因子及轉化生長因子等［6］。心肌肥厚包括生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚。有研究表明，長期肥胖可以導致心肌肥厚的發生［9］。如果肥胖短期存在，患者可表現為適應性的心肌肥厚。如果肥胖長期存在，心肌肥厚則不可逆轉，表現為病理性心肌肥厚。根據心臟和單個心肌細胞的幾何形狀，心肌肥厚可以分為向心性心肌肥厚和離心性心肌肥厚［10-11］。不同刺激誘導的心肌肥厚具有不同的“分子表型”。向心性左室心肌肥厚和離心性左室心肌肥厚均可在肥胖患者的超聲心動圖中發現，這可能與肥胖持續時間及嚴重程度有關。

2" 與心肌肥厚有關的信號通路和蛋白激酶

與心肌肥厚有關的信號通路和蛋白激酶有很多，這里重點介紹在肥胖相關性心肌肥厚發病中發揮重要作用的信號通路和蛋白激酶。

2.1 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯 MAPK級聯將各種細胞外信號與細胞內信號聯系起來，在細胞增殖、生長過程中具有重要作用。MAPK家族成員包括細胞外信號調節激酶（ERK）、c-Jun N端激酶（JNK）和p38 MAPK。有研究表明，ERK5、ERK1/2、p38 MAPK在心肌肥厚的發展中起重要調控作用［6，12］。MAPK激酶可以被小G蛋白激活，進而使心肌肥厚相關的基因表達和心肌細胞蛋白質合成增加，導致了心肌肥厚的發生發展。

2.2 磷脂酰肌醇3激酶/絲/蘇氨酸激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR） PI3K/Akt/mTOR是經典的響應胰島素信號的信號通路。PI3K可以被酪氨酸激酶受體和Ｇ蛋白偶聯受體（GPCR）激活，而胰島素受體作為酪氨酸激酶受體可以通過胰島素受體底物（IRS）適配蛋白1激活PI3K/Akt通路，隨后Akt通過Akt-TSC1/2-RheB-mTORC1激活mTOR復合物1（mTORC1）的活性。有研究發現，胰島素和胰島素樣生長因子（IGF）激活mTORC1主要與生理性心肌肥厚有關［10］。雷帕霉素作為mTOR的抑制劑，可以影響通路的表達，進而影響心肌細胞的生長。

2.3 Janu家族的酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子（JAK/STAT） JAK/STAT途徑是多種細胞因子和生長因子的主要信號傳導機制，在細胞增殖和分化方面具有重要作用。STAT被JAK激活后穿過核膜進入核內調節相關基因的表達，使心肌肥厚的分子標志物如心房利鈉肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）的表達增加，進而導致心肌肥厚。機械牽張和IL-6可以激活該通路。

2.4 蛋白激酶C（PKC） PKC主要分布在細胞質中，幾乎參與了所有膜相關的信號傳導。PKC被膜脂甘油二酯（DAG）和Ca2+激活后成為膜結合的酶。它不僅能夠通過激活細胞質中的酶參與生化反應的調控，同時也能作用于細胞核中的轉錄因子參與基因表達的調控，在調節細胞生長方面具有重要作用。心肌細胞的牽拉可激活PKC-ε，PKC-ε的激活可能是導致心室肥大的重要因素［13］。

2.5 與Ca2+相關的信號通路 Ca2+信號通路在促進心肌肥厚途徑的重要作用已經得到證實。

2.5.1 鈣調神經磷酸酶—活化T細胞核因子（Ca N-NFAT）通路 Ca N是一種由Ca2+激活的絲氨酸—蘇氨酸蛋白磷酸酶，它能使胞質中的NFAT去磷酸化，誘導其核轉位和肥大相關靶基因的表達。機械壓力和神經體液介質，如兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）與GPCR結合，誘導細胞內Ca2+釋放并激活Ca N-NFAT信號通路。Ca N-NFAT通路主要與病理性心肌肥厚有關。

2.5.2 鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ） CaMKⅡ的磷酸化受活性氧（ROS）的調節，其可以激活STAT3、MAPK等信號通路，對心肌細胞的炎癥、存活具有調節作用［14］。CaMKⅡ可以將神經體液激動劑的刺激與肥大相關靶基因的表達聯系起來。CaMKⅡ δ是心肌中的主要異構體，其亞型CaMKⅡ δB對心室肌細胞的肥大和ANF表達最為有效。

2.6 核糖體S6激酶（RSK） RSK包括P90RSK和P70S6K兩個蛋白家族，它作為mTOR和Raf-MEK-ERK級聯信號通路下游重要的效應分子，可通過磷酸化胞內蛋白來調節細胞分裂、存活和分化等。S6K1和S6K2是兩種已知的S6激酶哺乳動物同源物。S6K1的磷酸化受PI3K/mTOR通路的調控［15］，是各種細胞類型中蛋白質合成的關鍵因子，在心肌細胞肥厚發生的信號轉導途徑中具有關鍵作用。

上述信號通路和蛋白激酶相互聯系、相互影響，共同促進了心肌肥厚的發生發展，見圖1。

3" 肥胖的病理改變、肥胖相關性心肌肥厚的細胞內信號通路和蛋白激酶激活

3.1 血流動力學變化 肥胖患者體內血流動力學的變化可以導致心臟的容量負荷和壓力負荷增加。容量超負荷通過p38β MAPK通路使心肌細胞的長度增加，心臟表現為離心性左室心肌肥厚［16］。壓力超負荷導致心肌肥厚的機制復雜，一方面，壓力超負荷使心肌細胞表面的“機械感受器”興奮，通過整合素、牽張敏感性離子通道（包括Na+通道、Na+-H+泵、K+泵等）和跨膜受體將機械信號轉化為胞內的化學信號［17］，小G蛋白的激活啟動MAPK級聯，ERK5的激活促進心肌細胞蛋白質合成增加，進而引起心肌細胞肥大［6，17-18］。另一方面，壓力負荷可以刺激心肌細胞自分泌和旁分泌神經體液因子，如腎素—血管緊張素系統（RAS）、兒茶酚胺類、IGF、內皮素-1（ET-1）、一氧化氮合成系統等，這些神經體液因子通過激活多種信號轉導途徑，促進心肌肥厚相關基因的表達，最終誘導心肌肥厚的形成［17］，RAS、兒茶酚胺類、IGF、ET-1誘導心肌肥厚的具體機制在下文詳細介紹。壓力超負荷使心肌細胞的直徑增加，心臟表現為向心性心肌肥厚［16］，此作用機制類似于高血壓導致的左室肥厚。

3.2 脂肪因子合成及分泌異常 肥胖患者體內瘦素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6合成及分泌增加，脂聯素（APN）合成及分泌減少［19］。這些因子導致心肌肥厚的機制主要有：①瘦素以濃度依賴的方式刺激ET-1的產生，ET-1作用于心肌細胞表面的內皮素A受體并激活PKC和Ca2+兩個信號轉導途徑，誘導心肌細胞、成纖維細胞分化和細胞外基質合成，促進心肌細胞蛋白質合成，導致了心肌肥厚的發生［17，20］；②瘦素具有升高血壓和降低血管壁順應性的作用［21-22］，而APN具有抑制血管平滑肌增殖的作用，因此肥胖患者體內瘦素水平的升高及APN水平的降低使外周血管阻力和心臟壓力負荷增加，促進了心肌肥厚的發生發展；③脂肪因子的紊亂通過影響血管內皮細胞上的PI3K/Akt通路使內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達和活性降低以及一氧化氮釋放減少［23-24］，血管舒張作用的減弱加重了心臟的壓力負荷，促進了心肌肥厚的發生發展。

3.3 胰島素抵抗與高胰島素血癥 胰島素抵抗作用于血管內皮細胞使血管舒張作用減弱［24］，通過增加外周血管阻力和心臟的壓力負荷，促進了心肌肥厚和心室重構。胰島素與IGF-1的生長效應是肥胖患者體內高胰島素血癥導致心肌肥厚潛在的重要因素。胰島素導致心肌肥厚的機制有：①與胰島素結合后的胰島素受體通過IRS1激活PI3K/Akt信號通路，隨后Akt激活MAPK和RSK等下游途徑促進心肌細胞的肥大，從而誘導心肌肥厚的發生及發展［10，25］；②胰島素可以通過MAPK依賴的信號通路刺激ET-1的分泌［24］，ET-1的增加使血管收縮作用增加，進而心臟的壓力負荷增加，促進了心肌肥厚的發生；③高胰島素血癥能夠促進肝臟血管緊張素原的合成并且通過刺激RAS促進心肌細胞的肥大。盡管胰島素能夠促進心肌細胞肥大，但是這種生長效應只表現在生理性心肌肥厚，在病理性心肌肥厚的心臟中未觀察到胰島素與IGF-1的明顯升高［10］。

3.4 交感神經活性增強 肥胖患者體內的交感神經活性增強使兒茶酚胺釋放增加。兒茶酚胺導致心肌肥厚的機制可能有：①兒茶酚胺作用于心肌細胞的α1腎上腺素能受體（α1 ARs）并通過Gq蛋白的偶聯激活磷脂酶C（PLC），PLC水解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）產生三磷酸肌醇（IP3）和DAG。一方面，IP3可誘導心肌細胞內對IP3敏感的Ca2+貯存庫釋放Ca2+至胞質，使心肌細胞內Ca2+濃度升高［17］。細胞內鈣濃度升高后，Ca N-NFAT通路被激活，NFAT進入細胞核激活ANP、BNP、β肌球蛋白重鏈［26］等一系列肥厚相關基因的表達，促進心肌肥厚表型的表達。細胞內鈣濃度升高也可以激活CaMKⅡ，隨后CaMKⅡ磷酸化組蛋白脫乙酰化酶（HDACs），后者從細胞核轉移到細胞漿，這個過程解除了HDAC對心肌細胞強化因子2（MEF-2）的抑制，MEF-2的表達上調重新激活胚胎基因重表達［26］，促進了心肌肥厚的發生。另一方面，DAG激活PKC［17］，然后PKC直接激活Raf-MEK1-ERK軸［27］，活化的ERK易位到細胞核，激活細胞早期反應原癌基因的基因轉錄［17］，隨后這些基因編碼的蛋白質作為第三信使或轉錄調節因子，進一步調控心肌細胞肥厚基因的表達導致心肌肥厚的發生發展［17］。②兒茶酚胺作用于心肌細胞的β腎上腺素能受體（β ARs）并通過Gβγ亞基激活ERK［27］，活化的ERK通過一系列反應使肥厚相關基因表達，進而心肌細胞體積增大。③兒茶酚胺作用于心肌細胞表面的α1 ARs可以使一些miRNA過表達，與肥厚有關的miRNA195的表達可以通過JAK/STAT通路促進心肌細胞生長和心肌細胞明顯變大，從而導致心肌肥厚［28］。④兒茶酚胺對血管有直接的毒性作用，通過激活α1A、α1B和α1D等受體促進蛋白合成、膠原沉積、平滑肌細胞及成纖維細胞的增殖、肥大和遷移，進而導致血管重構［29］。重構的血管阻力增加，通過心臟壓力負荷的刺激促進心肌肥厚的發生發展。

3.5 RAAS活性增強 RAAS中的組分通過各種信號通路促進肥大相關基因的表達增加，在心肌肥厚的發生發展中起著核心作用。Ang Ⅱ是心肌細胞肥大的有效激活刺激物，常用于動物心肌肥厚模型的建立。Ang Ⅱ致心肌肥厚的主要機制有：①Ang Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體1型受體（AT1-R）結合激活Gq，活化的Gq激活PLC水解PIP2生成DAG［11］，DAG通過激活PKC ε激活p38γ和p38δ，后者磷酸化mTOR抑制劑并誘導其被蛋白酶體降解［12］。抑制劑被降解后，mTOR被釋放并被激活，觸發蛋白質合成和心肌細胞生長，進而發生心肌肥厚［12］。②Ang Ⅱ與AT1-R結合后激活PLC，然后經Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑，使細胞質內Ca2+濃度增加，Ca2+濃度的增加既可以通過與肌動蛋白結合收縮血管平滑肌進而增加心臟壓力負荷的方式促進心肌肥厚的發生［18］，也可以通過Ca N-NFAT和CaMKⅡ通路導致心肌肥厚的發生。③Ang Ⅱ信號通路能夠刺激轉化生長因子-β1（TGF-β1）的合成并通過TGF-β1/smads信號通路誘導心臟成纖維細胞的激活和膠原合成［30-31］，導致病理性心肌肥厚和心肌重構的發生。醛固酮在心肌肥厚的發生發展中也具有重要作用，醛固酮不僅能夠增強兒茶酚胺對心臟的損傷作用，也可以通過PI3K/Akt/核因子-κB通路，促進心肌細胞膠原纖維基因表達，增加膠原纖維合成以及增加水鈉潴留，促進高血壓的進展，從而導致心肌肥厚和心肌纖維化［32］。

3.6 氧化應激和ROS產生增多 心肌細胞處于氧化應激狀態時，心肌細胞內PI3K/p70S6K1信號通路被激活，進而心肌細胞蛋白合成增加和心肌細胞的體積增大［33］。氧化應激和ROS的增加還可以解偶聯eNOS和減少一氧化氮的釋放，通過增加心臟的壓力負荷促進心肌肥厚的發生發展。

3.7 慢性炎癥 炎癥在肥胖導致心肌肥厚過程中起著重要的作用。目前已經發現的主要機制有：①炎癥因子與相應的受體結合后激活JAK/STAT，增加心肌肥厚的分子標志物如ANP和BNP的表達，進而導致心肌肥厚及纖維化［7，16］。②TNF-α的增多通過JNK的磷酸化作用下調胰島素信號通路中的IRS-1［15］，進而影響血管內皮細胞上的PI3K/Akt/eNOS通路使eNOS的表達和活性降低以及一氧化氮釋放減少，然后通過增加心臟壓力負荷促進心肌肥厚的發生［23］。③TNF-α和IL-6通過激活RAAS參與心肌肥厚左室重構的形成。

3.8 自噬失衡 自噬對心肌肥厚的調控是雙向的，自噬的過度激活或抑制都可以導致心肌肥厚的發生。TNF-α和ROS可以通過激活JNK和ERK通路激活自噬過程，而IL-6可以通過JAK/STAT通路使自噬的表達升高［34］。炎癥因子和ROS介導的自噬明顯增強導致了病理性心肌肥厚的發生發展［35］。

4" 總結與展望

肥胖是一種慢性代謝性疾病，機械牽張和肥大物質刺激心肌細胞內信號通路和蛋白激酶的激活，隨后心肌肥厚相關基因表達和心肌細胞內蛋白質合成增加，在組織學上表現為心肌肥厚。Ang Ⅱ、醛固酮、ET-1的長期刺激在病理性心肌肥厚的發生中發揮重要作用。信號通路和蛋白激酶的激活在促進心肌肥厚過程中至關重要，提醒可以通過抑制信號通路的激活以及減弱有關蛋白激酶的活性來改善心肌肥厚。目前發現的與肥胖相關性心肌肥厚發病有關的細胞信號通路和蛋白激酶主要有MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT、Ca2+相關信號通路、PKC和RSK，這些信號通路和蛋白激酶相互協調、相互制約。抑制素、FNDC5、雷帕霉素等已經被發現可以調節以上信號通路和蛋白激酶的活性［7，27］，然而目前這些物質只用于動物實驗中，未來需要基于這些信號通路和蛋白激酶，研究和開發更有效、更安全的藥物用于改善心肌肥厚。

利益聲明" 所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明" 宋瀟君：提出研究命題、觀點及論文起草；周新麗：論文觀點審查確定、修改論文；張亞娟：修改論文

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（收稿日期：2022-01-02）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82170860，GLP-1 RA通過調控ALCAT1改善肥胖誘導的心肌線粒體應激及其機制）。

通信作者：周新麗（E-mail： zhouxinli0301@163.com）