沙庫巴曲纈沙坦對老年高血壓并發HFpEF病人CRP及左心室重構影響

［摘要］目的觀察老年高血壓并射血分數保留心力衰竭（HFpEF）病人應用沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）治療后C反應蛋白（CRP）及左心室重構指標的變化。方法選擇年齡≥65歲高血壓并HFpEF病人，根據用藥方案分為ARNI組（110例，口服ARNI治療，每次100 mg，每日2次）、對照組（120例，口服貝那普利每次10 mg或纈沙坦每次80 mg，每日1次），比較兩組治療前、治療12個月后CRP、左心房容積指數（LAVI）、左心室質量指數（LVMI）、左心室舒張早期二尖瓣血流峰值速度/舒張早期二尖瓣環峰值速度（E/e’）、左心室射血分數（LVEF）指標，評估ARNI對老年高血壓并HFpEF病人炎癥指標、心室重構及心功能影響。結果與治療前比較，治療后ARNI組CRP、LAVI、LVMI、E/e’水平下降，對照組CRP、E/e’水平下降，差異有顯著性（Z=-8.360～-2.565，Plt;0.05）。與對照組比較，治療后ARNI組CRP、LAVI、LVMI、E/e’明顯下降，差異有統計學意義（Z=-7.150～-2.071，Plt;0.05）；治療后兩組LVEF比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。隨訪12個月，因心力衰竭再入院病人ARNI組為8例（7.3%），對照組為16例（13.3%），兩組比較差異有顯著性（χ2=2.256，Plt;0.05）。結論ARNI可降低老年高血壓相關HFpEF過程中的炎癥因子水平，有效逆轉心肌重塑及心室重構，改善心臟功能及預后。

［關鍵詞］老年人;高血壓；心力衰竭；血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；心室重構

［中圖分類號］R541.3［文獻標志碼］A［文章編號］2096-5532（2023）03-0393-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.072［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//kns.cnki.net/kcms2/detail/37.1517.R.20230712.0937.001.html;2023-07-1214：28：25

EFFECTS OF SACUBITRIL/VALSARTAN ON C-REACTIVE PROTEIN AND LEFT VENTRICULAR REMODELING INDICES IN ELDERLY HYPERTENSION WITH HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION SONG Yan， YAN Jianrong， GUO Mengqi， LI Fuhai， ZHANG Wenzhong （Emergency Department of Weihai Municipal Hospital Affiliated to Shandong University， Weihai 264200， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the changes of C-reactive protein （CRP） and left ventricular remodeling indices in elderly patients with hypertension with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） after treatment with sacubitril/valsartan， an angiotensin receptor/neprilysin inhibitor （ARNI）. MethodsPatients aged ≥65 years with hypertension with HFpEF were divided into ARNI group （110 cases， oral ARNI 100 mg， twice daily） and control group （120 cases， benazepril 10 mg or valsartan 80 mg， once daily）. The two groups were compared in the following indicators before treatment and after 12 months of treatment to analyze the effects of ANRI on the inflammatory indicator， ventricular remodeling， and cardiac function in elderly patients with hypertension with HFpEF： CRP， left atrial volume index （LAVI）， left ventricular mass index （LVMI）， left ventricular early diastolic mitral inflow velocity/early diastolic mitral annular velocity （E/e’）， and left ventricular ejection fraction （LVEF）. ResultsAfter treatment， CRP， LAVI， LVMI， and E/e’ in the ARNI group were significantly decreased， and CRP and E/e’ in the control group were significantly decreased （Z=-8.360 to -2.565，Plt;0.05）. Compared with those of the control group， CRP， LAVI， LVMI， and E/e’ in the ARNI group were decreased significantly after treatment （Z=-7.150 to -2.071，Plt;0.05）. There was no significant difference in LVEF between the two groups after treatment （Pgt;0.05）. After 12 months of follow-up，8 （7.3%） patients in the ARNI group and 16 （13.3%） patients in the control group were re-hospitalized due to heart fai-lure， with a significant difference （χ2=2.256，Plt;0.05）. ConclusionARNI can reduce inflammatory levels， effectively reverse myocardial and ventricular remodeling， and improve cardiac function and prognosis in the process of HFpEF related to elderly hypertension.

［KEY WORDS］aged; hypertension; heart failure; angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibition; ventricular remodeling

原發性高血壓及心力衰竭（HF）的患病人數隨人口的老齡化而逐年增加。射血分數保留心力衰竭（HFpEF）約占HF的50％以上[1]，目前尚無有效治療方法[2]。高血壓是HFpEF的主要病因，高血壓引起的HFpEF是臨床常見的一種HFpEF類型，即HFpEF-1型[3-4]，根據分型進行針對性的靶向治療，有望尋求有效治療方案。沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，可以抑制交感神經系統（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）從而減輕血管重構以及心肌重塑，通過干預心外膜脂肪以及NO-cGMP-PKG信號通路治療HFpEF[5]。ARNI改善射血分數降低心力衰竭（HFrEF）預后循證依據充分，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）改善心室重構的作用毋庸置疑，更多的研究證實ARNI對HFpEF亦有效，也有學者提出ARNI取代ACEI和ARB治療可減少HFpEF病人的再住院率和病死率[6]。高血壓相關HFpEF發病機制中有炎癥反應參與，本研究比較老年高血壓合并HFpEF病人應用ARNI與ACEI/ARB治療后C反應蛋白（CRP）等相關指標的變化，旨在為HFpEF的治療提供參考。現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1研究對象

2020年1月—2021年10月，選取入住我院的高血壓并HFpEF病人230例，男98例，女132例；年齡65～99歲，平均（74.0±0.6）歲。應用ARNI治療110例（ARNI組），貝那普利或纈沙坦治療120例（對照組）。納入標準：①符合ISH2020老年高血壓診斷標準[7]；②符合《2018年中國心力衰竭與治療指南》HFpEF診斷標準：具有心力衰竭癥狀和體征，左心室射血分數（LVEF）≥50%；左心室肥厚、心房擴大或舒張功能不全等相關結構型心臟病；末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）≥125 ng/L或B型鈉尿肽≥35 ng/L[1，8]。排除標準：①嚴重心臟瓣膜病、擴張型心肌病、肥厚型心肌病病人；②肝腎功能損害，腎小球濾過率（GFR）lt;45 mL/（min·1.73 m2）病人；③急性感染性疾病、系統性紅斑狼瘡或類風濕性關節炎、動脈炎等疾病病人；④嚴重凝血功能障礙病人；⑤嚴重精神障礙病人。兩組一般資料比較差異無顯著性（Pgt;0.05） 。見表1。

1.2治療方法

入院后兩組均給予基礎對癥支持治療，包括低鹽低脂飲食、氧氣吸入、利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑（CCB）、他汀類藥物等。在基礎支持治療基礎上，ARNI組給予口服ARNI治療，每次100 mg，每日2次，根據耐受程度調整藥物使用劑量；對照組給予口服貝那普利每次10 mg，或纈沙坦每次80 mg，每日1次，根據耐受程度調整藥物使用劑量。治療12個月后檢測兩組相關指標變化。

1.3觀察指標

1.3.1實驗室指標分別于治療前后取病人空腹外周靜脈血5～6 mL，應用ELISA法檢測CRP。

1.3.2心臟超聲參數指標分別于治療前、治療后，應用彩色超聲心動圖檢測兩組LVEF、左心室收縮末期內徑（LVSD）、左室舒張末期內徑（LVDD）、左心室間隔厚度（IVS）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室舒張早期二尖瓣血流峰值速度/舒張早期二尖瓣環峰值速度（E/e’），并計算左心房容積指數（LAVI）、左心室質量指數（LVMI）。LAVI=左心房容積（LAV）/體表面積（BSA），LVMI=左心室質量（LVM）/BSA。

1.4統計學方法

使用IBM SPSS 25.0軟件進行統計分析。非正態分布的計量資料用M（Q1，Q3）表示，治療前后數據比較采用配對樣本Wilcoxon秩和檢驗，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料數據間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有顯著性。

2結果

2.1兩組治療前后CRP水平比較

治療前兩組CRP比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。與治療前比較，治療后兩組CRP均下降，差異有統計學意義（Z=-8.360、-8.158，Plt;0.05）。治療后兩組CRP水平以及治療前后差值比較，差異有顯著性（Z=-2.145、-2.956，Plt;0.05）。見表2。

2.2兩組心臟結構及心功能指標比較

治療前兩組LVEF、LAVI、LVMI、E/e’比較差異無顯著性（Pgt;0.05）。與治療前比較，治療后ARNI組LAVI、LVMI、E/e’下降，LVEF升高，差異均有統計學意義（Z=-8.027～2.516，Plt;0.05）；對照組LAVI和LVMI與治療前比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），E/e’和LVEF差異有統計學意義（Z=-2.556、-2.565，Plt;0.05）。治療后ARNI組LAVI、LVMI、E/e’較對照組低，差異有統計學意義（Z=-7.150～-2.071，Plt;0.05），LVEF兩組比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.3兩組再入院率比較

隨訪12個月，ARNI組因心力衰竭再次住院8例（7.3%），對照組為16例（13.3%），兩組比較差異有統計學意義（χ²=2.256，Plt;0.05）。

3討論

高血壓引起的HFpEF稱為血管相關HFpEF，其發病機制如下：①血流動力學超負荷及血管的剪切力、環形張力等紊亂，引起心肌細胞肥大、肌節數量增加，心肌肥厚；②高血壓會損傷血管內皮細胞，引起血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內皮素（ET）等分泌增多，一氧化氮（NO）/AngⅡ比例失衡導致血管重構、管壁僵硬、彈性降低[9]；③SNS及RAAS激活、炎性因子、氧化應激、信號轉導通路激活亦參與心室重構以及纖維化；④炎癥表達使冠狀動脈微血管內皮細胞產生活性氧（ROS），降低內皮NO和心肌細胞產生的環磷酸鳥苷（cGMP）的生物利用度，從而降低心肌細胞內蛋白激酶G（PKG）的活性，引起冠狀動脈微血管功能障礙、心肌細胞僵硬、心室重構[10]。⑤高血壓發展進程中心肌能量需求增多，心外膜脂肪組織聚集、增厚可促使心房和心室纖維化[11]。炎癥因子參與高血壓及心力衰竭進程中的多個環節，造成的影響不容忽視。CRP是臨床常見的促炎癥細胞因子，其檢測方便、價格便宜。相關研究顯示，低心排血量、低灌注及低氧狀態下CRP增多，CRP水平的高低與高血壓、心力衰竭發生明顯相關，血清CRP水平升高對高血壓病人發生左室肥厚有預測價值[12]。CRP通過以下途徑參與左室肥厚的發展：①CRP直接抑制內皮細胞產生NO，NO下降導致血管收縮及舒張功能失調；②CRP誘導其他炎癥因子增多，血壓升高，進而導致左心室肥厚；③CRP刺激血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1等黏附分子過度表達，單核細胞和淋巴細胞浸潤增強，導致心肌纖維化和心室重構[13]。

CRP在SNS、RAAS神經內分泌激活及內皮細胞損傷情況下均可高表達，干預炎癥反應可作為改善心室重構及心力衰竭的靶點。ARNI通過沙庫巴曲代謝物（LBQ657）抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽系統（NPs）的降解，從而使NPs濃度增高促進cGMP發揮生理作用；纈沙坦阻斷AngⅡ的1型受體抑制RAAS，使水、鈉潴留減少，心臟負荷下降，內皮氧化應激改善，內皮功能平衡，從而抑制血管重塑、心肌纖維化及重構，繼而改善心室舒張功能。梁彩云等[14]研究顯示，ARNI可通過抑制交感神經及AngⅡ水平從而下調炎癥因子水平。本研究結果顯示，治療后ARNI組CRP較對照組更低，差異有統計學意義。SOLOMON等[15]研究發現，與纈沙坦治療相比，接受ARNI治療36周后病人左心房內徑和容積顯著縮小，而且病人NYHA分級也得到改善。JANUZZI等[16]研究發現，應用ARNI治療后左心室舒張末期容積指數（LVEDVi）明顯降低。DESAI等[17]研究發現，接受ARNI治療12周后左室纖維化及僵硬度的超聲心動圖指標LVEDVi、LAVI及E/e’均明顯改善。本研究結果也顯示，與治療前比較，治療后ARNI組LAVI、LVMI、E/e’、LVEF均明顯改善，差異有統計學意義；而對照組治療前后LAVI和LVMI比較差異無統計學意義，E/e’和LVEF差異有統計學意義；治療后ARNI組LAVI、LVMI、E/e’較對照組低，差異有統計學意義，LVEF兩組比較差異無統計學意義；治療12個月后隨訪發現，ARNI組再入院率低于對照組，差異有統計學意義。表明ARNI、貝那普利和纈沙坦對心室重構和心功能均有改善作用，但ARNI的效果更好。

綜上所述，老年高血壓并發HFpEF病人接受ARNI治療后，炎癥因子水平、左心室重構相關的LAVI、LVMI、E/e’均較治療前下降，LVEF較治療前升高，再入院率較貝那普利或纈沙坦治療組降低，病人預后得到明顯改善。如無禁忌證臨床治療時可優先選擇ARNI。本文研究存在以下不足之處：納入樣本數量有限，存在地區差異，結論可能存在一定偏差。可增加樣本量進一步進行大數據研究。

［參考文獻］

[1]廖玉華，楊杰孚，張健，等. 舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識[J]." 臨床心血管病雜志， 2020，36（1）：1-10.

[2]GUPTA K， BAJAJ N S. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction[J]." The New England Journal of Medicine， 2020，382（12）：1180-1181.

[3]GE J B. Coding proposal on phenotyping heart failure with preserved ejection fraction： a practical tool for facilitating etiology-oriented therapy[J]." Cardiology Journal， 2020，27（1）：97-98.

[4]廖玉華. 舒張性心力衰竭早期防治專家建議[J]." 臨床心血管病雜志， 2021，37（1）：1-6.

[5]VAN HEEREBEEK L， HAMDANI N， FALCO-PIRES I， et al. Low myocardial protein kinase G activity in heart failure with preserved ejection fraction[J]." Circulation， 2012，126（7）：830-839.

[6]牟玉蘋，莊辰晨，王文娟，等. 沙庫巴曲纈沙坦對高血壓合并HFpEF影響研究的進展[J]." 心血管康復醫學雜志， 2021，30（3）：340-343.

[7]UNGER T， BORGHI C， CHARCHAR F， et al. 2020 international society of hypertension global hypertension practice guidelines[J]." Hypertension （Dallas， Tex：1979）， 2020，75（6）：1334-1357.

[8]中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J]." 中華心血管病雜志， 2018，46（10）：760-789.

[9]TOKITSU T， YAMAMOTO E， HIRATA Y， et al. Clinical significance of pulse pressure in patients with coronary artery disease[J]." International Journal of Cardiology， 2015，190：299-301.

[10]KONG Q W， BLANTON R M. Protein kinase G I and heart failure： shifting focus from vascular unloading to direct myocardial antiremodeling effects[J]." Circulation Heart Failure， 2013，6（6）：1268-1283.

[11]廖玉華，余淼，史河水. 心外膜脂肪組織：心血管病防治的新靶點[J]." 臨床心血管病雜志， 2020，36（1）：11-14.

[12]吳立國，高景芳，張書春，等. 高血壓左心室肥厚患者血清miR-21、TGF-β1表達及臨床意義[J]." 國際檢驗醫學雜志， 2021，42（20）：2482-2486.

[13]薛儀強，李巨陽. 瑞舒伐他汀對慢性心衰患者心功能及血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平的影響[J]." 黑龍江醫藥科學， 2021，44（5）：179-181.

[14]梁彩云，張躍剛. 慢性心力衰竭患者經阿托伐他汀鈣聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的療效評價[J]." 藥品評價， 2021，18（17）：1079-1082

[15]SOLOMON S D， ZILE M， PIESKE B， et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction： a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]." Lancet （London， England）， 2012，380（9851）：1387-1395.

[16]JANUZZI J L Jr， PRESCOTT M F， BUTLER J， et al. Association of change in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide following initiation of sacubitril-valsartan treatment with car-diac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection fraction[J]." JAMA， 2019，322（11）：1085-1095.

[17]DESAI A S， SOLOMON S D， SHAH A M， et al. Effect of sacubitril-valsartan vs enalapril on aortic stiffness in patients with heart failure and reduced ejection fraction： a randomized clinical trial[J]." JAMA， 2019，322（11）：1077-1084.

（本文編輯黃建鄉）