烏梅丸治療抗生素相關(guān)性腹瀉的研究進展

【摘要】" 腸道菌群與腸道之間存在著共生關(guān)系，共同維持腸道及機體健康，目前有研究證實腸道菌群與抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的發(fā)病及進展密切相關(guān)，兩者常相互影響。從腸道菌群與腸道及機體的生理聯(lián)系、腸道菌群與AAD的病理聯(lián)系、烏梅丸調(diào)節(jié)腸道菌群治療AAD的中醫(yī)內(nèi)涵及應用三方面進行綜述，總結(jié)近年來烏梅丸加減方對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用及對AAD的治療作用，為進一步從微生態(tài)角度研究中醫(yī)湯劑的治療機制提供依據(jù)；同時有助于探討腸道菌群對AAD的調(diào)節(jié)機制，為本病的臨床治療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】" 烏梅丸；腸道菌群；抗生素相關(guān)性腹瀉；中醫(yī)藥

中圖分類號" R259" "文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2023）14--04

Research progress of Wumei pill in the treatment of antibiotic associated diarrhea" Wu Jianxin， Gan Peishang， Li Jinhua， Gan Haiping. Gansu Third People's Hospital， Lanzhou 730000， China

【Abstract】" There is a symbiotic relationship between intestinal flora and intestine to jointly maintain the health of intestine and body. Many current studies have confirmed that intestinal flora is closely related to the onset and progress of antibiotic associated diarrhea （AAD）， and the two often affect each other. This paper reviews the physiological relationship between intestinal flora and intestine and body， the pathological relationship between intestinal flora and AAD， and the traditional Chinese medicine connotation and application of Wumei Pill regulating intestinal flora in the treatment of AAD. It summarizes the regulatory effect of Wumei Pill on intestinal flora and the therapeutic effect on aad in recent years， so as to provide a basis for further studying the therapeutic mechanism of traditional Chinese medicine decoction from the perspective of microecology. It is helpful to explore the regulatory mechanism of intestinal flora on aad and provide new ideas for the treatment of this disease.

【Key words】" "Wumei Pill; Intestinal flora; Antibiotic associated diarrhea; Traditional Chinese medicine

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic associated diarrhea，AAD）是應用抗生素治療疾病過程中常見的、非預期的不良反應，臨床多表現(xiàn)為過量使用廣譜抗生素引發(fā)的、無其它病因的腹瀉，多見于兒童及老年患者[1]。其發(fā)病多由腸道菌群紊亂、短鏈脂肪酸濃度降低、腔內(nèi)碳水化合物累積和腸內(nèi)膽汁酸瘀積等因素減少腸道對水分的吸收而引發(fā)[2]。目前其發(fā)病機制尚未完全明確，但與腸道菌群之間的聯(lián)系已被多方研究證實，且相關(guān)研究表明腸道菌群紊亂是AAD發(fā)病及進展過程中最主要的原因，屬于近年來相關(guān)研究的熱點問題[3-4]。

本病多歸屬于中醫(yī)“泄瀉”的范疇，抗生素在中醫(yī)屬寒涼之性的藥物，其過度使用導致脾胃虛弱，長期易損傷脾腎陽氣[5]。而廣譜抗生素常用于治療感染性疾病，炎癥與中醫(yī)“濕熱”證型在致病特點與臨床表現(xiàn)上有一定的相似性，故AAD的中醫(yī)分型多為虛實夾雜型，臨床上多選用烏梅丸加減方進行治療[6 -7]。腸道菌群雖是近年來提出的生態(tài)學概念，但中醫(yī)藥治療腸道疾病的過程中也提出過相似的治法，療效顯著，因此中醫(yī)藥治療本病的機制值得深入研究[8]。且諸多研究證實經(jīng)中藥干預后，胃腸道微生物結(jié)構(gòu)及豐度變化明顯，腸道菌群可作為橋梁來研究中醫(yī)湯劑治療AAD的機制[9-10]。本文通過總結(jié)近年來國內(nèi)外應用烏梅丸加減方調(diào)節(jié)腸道菌群治療AAD的文獻進行綜述，以期為臨床治療提供新方法。

1" 腸道菌群與腸道及機體的生理聯(lián)系

人體腸道內(nèi)含有豐度的、動態(tài)變化的、多樣化的復雜微生物系統(tǒng)，其與腸道之間存在著共生關(guān)系，共同維持腸道及機體健康。正常的腸道菌群有500～1000種，總數(shù)接近1014個，大致可分為三類：有益菌、條件致病菌及有害菌。生理狀態(tài)下，各類菌群在結(jié)構(gòu)和豐度上保持著相對的平衡，即為健康狀態(tài)[11]。腸道菌群能夠加強機體的代謝活動，并與腸道營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、黏膜表面的保護及免疫的結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)[11]。腸道菌群可以與腸道黏膜的淋巴細胞、T細胞等相互作用維持局部免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)；也能激活先天免疫系統(tǒng)，防止其與巨噬細胞、上皮細胞之間串擾，預防細菌過度生長、跨黏膜移位、有毒物質(zhì)釋放或局部炎癥等相關(guān)的病理變化[12]。

2" 腸道菌群與AAD的病理聯(lián)系

腸道菌群與宿主年齡、生存環(huán)境、飲食、藥物及遺傳因素等密切相關(guān)，其中影響最顯著的為不規(guī)范地使用抗生素。抗生素能針對特定的微生物病菌靶向治療，在其應用不當時，則會引起腸道微生態(tài)紊亂，容易導致滲透性或感染性腹瀉，此時宿主原本的微生物群抵抗病原菌定植或擴張的能力被減弱，更容易感染艱難梭菌（clostridioides difficile infection，CDI），這是AAD發(fā)生最主要的原因[13-14]。

楊璐嘉等[15]通過分組灌胃不同抗生素構(gòu)建AAD模型小鼠，實驗結(jié)果表明聯(lián)合使用抗生素更易誘發(fā)AAD，且腸道菌群的多樣性指數(shù)、豐富度指數(shù)及組成結(jié)構(gòu)等都發(fā)生了一定程度的改變，提示AAD的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群紊亂密切相關(guān)。郭苗苗等[16]通過觀察住院后使用過抗生素的兒童的腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，AAD組患兒對比非AAD組患兒有益菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌）的含量明顯減少，條件致病菌（大腸埃希菌、腸球菌）的含量明顯增高，表明腸道菌群的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了明顯改變，提示腸道菌群紊亂與AAD的發(fā)生密切相關(guān)。Ramirez等[17]也提出，腸道菌群紊亂與AAD、CDI之間相互影響，互為致病的因素及結(jié)果。

3" 烏梅丸調(diào)節(jié)腸道菌群治療AAD的中醫(yī)機制及應用

3.1" AAD的中醫(yī)病因病機

中醫(yī)認為，抗生素藥性寒涼，過量使用易損傷脾陽，陽虛生內(nèi)寒，導致腸道蒸騰氣化水液功能失司，小腸泌別清濁的能力下降，水濕代謝受阻，釀生濕邪，濕性纏綿，使病程日久，久病必窮及于腎，終致脾腎陽虛之候，因此AAD患者的臨床表現(xiàn)有畏寒、腹瀉等癥狀；二則“脾為太陰濕土之臟”，同氣相感，故濕邪容易影響中焦氣機，使脾胃氣機郁滯，蘊久化熱，所以AAD患者表現(xiàn)出舌苔黃膩、口干口苦等臨床癥狀，日久容易夾虛。綜上，AAD的基本病機是寒熱錯雜，虛實夾雜。

3.2" 烏梅丸治療AAD的中醫(yī)機制

當下的研究普遍認為，腸道菌群紊亂與腹瀉癥狀的產(chǎn)生密不可分，故將其歸屬于中醫(yī)“泄瀉”[18]范疇。烏梅丸最早出現(xiàn)于《傷寒論》，全方共10味藥，有清上溫下、燥濕止瀉、扶正祛邪之效，與AAD的中醫(yī)病機密切相關(guān)。本方君以烏梅，味酸性平，功善澀腸止瀉，且酸味入肝，補肝體使肝氣疏泄，進而調(diào)暢中焦氣機，因而緩解腹瀉癥狀；臣以花椒、細辛、黃連、黃柏，花椒、細辛藥性辛溫，力能溫陽散寒，黃連、黃柏藥性寒味苦，能清熱燥濕，改善畏寒、腹瀉等癥狀；佐以附子、干姜、桂枝溫臟止痛、祛除里寒，人參、當歸補養(yǎng)氣血，以防AAD后期氣血兩虛，體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的思想。

3.3" 烏梅丸調(diào)節(jié)腸道菌群的相關(guān)研究

3.3.1" 實驗研究" 聶可馨等[19]觀察烏梅丸對小鼠腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)4周的治療后，治療組小鼠的α多樣性及β多樣性與模型組相比均有所改變，在門水平及屬水平分類下，其豐度均產(chǎn)生了明顯的改變，提示烏梅丸能夠調(diào)整模型組小鼠的腸道菌群，使其結(jié)構(gòu)與豐度趨向于正常。周國佩等[20]也在門、綱、屬三個分類水平下證實了這個結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)不同劑量（低、中、高）產(chǎn)生的影響也不同。丁曉潔等[21]用烏梅丸調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的模型大鼠，研究發(fā)現(xiàn)烏梅丸在提升腸道定植抗力方面的療效甚至優(yōu)于益生菌，這些實驗結(jié)論均肯定了烏梅丸調(diào)節(jié)腸道菌群的療效，值得臨床推廣使用。

3.3.2" 臨床研究" 盧冬雪等[22]通過臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，治療4周后，與洛哌丁胺組相比，烏梅丸中藥湯劑治療組患者腸道內(nèi)的條件致病菌豐度減少、有益菌的含量增加，提示烏梅丸能改善患者的腹瀉癥狀。王福英等[23]通過臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，與單純口服美沙拉嗪相比，加用烏梅丸的觀察組在升高有益菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌）及降低條件致病菌（大腸埃希菌）方面療效更優(yōu)，證明烏梅丸治療菌群失調(diào)與美沙拉嗪具有協(xié)同作用。李克亞等[24]也得出相似結(jié)論。王佳林[25]以烏梅丸加減巴柳氮鈉膠囊為觀察組，巴柳氮納膠囊為對照組，治療28天后兩組患者的雙歧桿菌與乳酸桿菌比例均升高，大腸埃希菌的比例下降，觀察組的療效優(yōu)于對照組，提示烏梅丸與巴柳氮納膠囊在調(diào)節(jié)腸道菌群方面具有協(xié)同作用。有研究[26-27]采用烏梅丸聯(lián)合利拉魯肽、5-氨基水楊酸等常規(guī)藥物，都得到了相似的結(jié)論，烏梅丸與西藥聯(lián)合使用也值得臨床進一步研究。

3.3.3" 藥理作用" 李逸飛等[28]的研究結(jié)果表明，中、低劑量的烏梅能上調(diào)乳酸桿菌屬和糞桿菌屬的豐度，而高、低劑量的烏梅顯著上調(diào)雙歧桿菌屬和布勞特氏屬的相對豐度，提示不同劑量的烏梅對腸道菌群的調(diào)整作用不同，可作為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑使用；此外，還發(fā)現(xiàn)中劑量的烏梅能改善腸道的慢性炎癥狀態(tài)，高劑量則能致炎，提示使用烏梅時應注意劑量。任廷遠等[29]發(fā)現(xiàn)，不同劑量的花椒精油干預后均能提高有益菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌）的豐度，高、中劑量的花椒精油能減少有害菌（腸桿菌、腸球菌）的豐度，提示花椒精油能夠調(diào)節(jié)有益菌和有害菌趨向平衡從而改善腸道菌群的豐度。諸多研究[30-31]發(fā)現(xiàn)黃連可以增加腸道菌群的多樣性及豐富度，調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能恢復正常，還能調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物、改善腸道癥狀，不同劑量還能對多種腸段產(chǎn)生特異療效。朱晨等[32]對黃柏的藥效研究也得出相似結(jié)論。唐志丹等[33-34]研究發(fā)現(xiàn)附子和紅參配伍使用能增加腸道內(nèi)有益菌的含量，改善腸道菌群，具體療效與藥物的配伍劑量有關(guān)。諸多學者對干姜[35]、人參[36]、當歸[37]的藥理研究也得出相似的結(jié)論。因此，烏梅丸中大部分的單味藥的成分即能調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)定，且療效大多與劑量有關(guān)，這與中醫(yī)配伍中量效關(guān)系的概念相重合，提示中醫(yī)用藥需遵循一定的組方及配伍原則，體現(xiàn)出“中醫(yī)不傳之秘在于量”的現(xiàn)代解釋。

3.4" 烏梅丸的古今應用

本方最早見于《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》，書中記載“蛔厥者，烏梅丸主之”，即本方最早用于治療蛔厥。在《備急千金要方》中記載“古今痢方千萬首……如烏梅丸”，提示本方在此多用于治療痢疾。張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》中記載“初痢……久痢則宜用烏梅丸……”，提示烏梅丸在本書中可用來治療久痢。《醫(yī)宗金鑒》中記載“久痢臟有寒熱不分者，宜用烏梅丸調(diào)和之”，提出烏梅丸可調(diào)節(jié)寒熱，主治寒熱錯雜之久痢。

王琰冰等[38]總結(jié)后認為，現(xiàn)今臨床上烏梅丸多用于寒熱錯雜之久痢。康素剛等[39]整理國醫(yī)大師李士懋教授在臨床上運用烏梅丸的經(jīng)驗，提出烏梅丸可用于治療寒熱錯雜之圍絕經(jīng)期綜合征。李南南等[40]通過兩則驗案證實烏梅丸可廣泛用于寒熱錯雜、虛實夾雜之慢性疾病的治療過程中。李晗等[41]總結(jié)嚴石林教授的臨床驗案發(fā)現(xiàn)，烏梅丸可用于胃熱腸寒之諸多疾病，開拓了其適用范圍。馬金玲等[42]認為，烏梅丸適用于有“上熱下寒、寒熱錯雜”病機特點的疾病。從古至今烏梅丸的主治病癥與適應證都有所變化，但總體不離“寒熱錯雜、虛實夾雜”的病機，這與AAD密切貼合。

4" 小結(jié)與展望

目前臨床上AAD多采用益生菌治療，觀察指標以腸黏膜屏障、免疫學指標、腸道菌群及其代謝物為主[43-44]。因其成本高昂、不良反應大等多種原因，中醫(yī)藥治療AAD逐漸成為新趨勢，并取得了一定的療效[45]。盡管如此，其基于腸道菌群的中醫(yī)治療仍存在不足之處：①選取指標單一，臨床實驗多以乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌三種菌屬的豐度作為評價標準，實驗研究雖涉及到更多菌屬，但大多只從相對豐度的變化來預測疾病的轉(zhuǎn)歸，并未對不同菌屬致病的含量、比例、致病特點等進行具體分析。②高質(zhì)量的文獻中，單味藥對腸道菌群干預作用的研究多于全方治療，中醫(yī)組方是經(jīng)過嚴謹?shù)乇孀C及檢驗的，其治療效果多優(yōu)于單味藥，因此在AAD的治療中可進行拆方研究，進行比較。③中西藥結(jié)合已廣泛用于臨床治療中，但烏梅丸聯(lián)合西藥治療AAD并未有較多記載，且相關(guān)文獻質(zhì)量不高。④中醫(yī)治病的基本特點是整體觀念和辨證論治，針對AAD的中醫(yī)研究，指標不應集中在胃腸道，更應注重整體癥狀及相關(guān)療效判定；其病機也不局限于脾胃虛寒及寒熱錯雜兩種證型，臨床上應靈活選方。

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[2023-04-23收稿]