糖尿病認(rèn)知功能障礙的中醫(yī)研究進(jìn)展

楊晨曦，霍晶晶

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng) 110033）

糖尿病是一種由于胰島素分泌不足或作用缺陷導(dǎo)致以血糖升高為特征的代謝綜合征，臨床以多飲、多食、多尿、消瘦、乏力為主要癥狀，我國(guó)主要以T2DM 為主[1]。有研究表明，T2DM 是導(dǎo)致糖尿病認(rèn)知功能障礙（DCD）發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，T2DM 患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)與非T2DM 患者相比增加73%[2]。輕度認(rèn)知功能障礙（MIC）是介于正常認(rèn)知和老年期癡呆之間的過(guò)渡階段，研究顯示MIC 患者在3 年內(nèi)會(huì)發(fā)展至老年期癡呆[3]。DCD 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與神經(jīng)炎癥、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元和突觸損傷、自噬缺陷等有關(guān)[4]。DCD 發(fā)病隱匿，給患者家屬及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，故應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)干預(yù)。如何預(yù)防其發(fā)生及延緩發(fā)展已成為DCD研究領(lǐng)域的新課題，西醫(yī)尚無(wú)特效藥，中醫(yī)中藥在治療本病上有顯著優(yōu)勢(shì)。本文從中醫(yī)角度對(duì)DCD 的病因病機(jī)、證型研究、辨證論治、治療等方面進(jìn)行敘述，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 糖尿病認(rèn)知功能障礙的古代認(rèn)識(shí)

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，中醫(yī)對(duì)于其認(rèn)知?dú)v史悠久，認(rèn)為本病主要與先天稟賦、情志失調(diào)、飲食不節(jié)、勞欲過(guò)度等因素密切相關(guān)。《靈樞·五變》記載“五臟皆柔弱者，善病消癉”，指出消渴與先天稟賦不足密切相關(guān)。《臨證指南醫(yī)案·三消》記載“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病”，則指出其與患者自身情緒密切相關(guān)。《素問(wèn)·奇病論》中記載“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，則指出嗜食油膩食物，可助熱生濕，脾運(yùn)失常，濕熱上溢，發(fā)為消渴。《外臺(tái)秘要·消渴消中》中記載“房室過(guò)度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴”，則指出消渴與勞欲過(guò)度密切相關(guān)。糖尿病認(rèn)知功能障礙作為慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病病因與上述皆相關(guān)。至于病機(jī)方面，古人大多遵從“呆病、健忘”病機(jī)。陳士鐸主張“痰”為主要病機(jī)，認(rèn)為呆病由肝郁承脾，痰積胸中，盤(pán)踞心竅，使神明受累，髓減腦消而病。王清任主張腦髓失充是呆病的主要病機(jī)，正如《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓說(shuō)》曰：“小兒無(wú)記性者，腦髓未滿；高年無(wú)記性者，腦髓漸空。”DCD病位在腦，與心、肝、脾、腎有關(guān)。《圣濟(jì)總錄·心臟門(mén)·心健忘》中記載“健忘之病本于心虛，血?dú)馑ド伲窕钁|，故志動(dòng)亂而多忘也”，心主藏神，氣血不足，心失所養(yǎng)，可導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降。肝主疏泄，脾主運(yùn)化，腎主水功能失職，會(huì)形成水濕痰飲，痰濕蒙蔽清竅，亦會(huì)導(dǎo)致DCD的發(fā)生。

2 糖尿病認(rèn)知功能障礙的現(xiàn)代病機(jī)

現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)識(shí)到DCD 是糖尿病的重要并發(fā)癥，對(duì)其病機(jī)的研究逐漸增多，主要從以下幾方面展開(kāi)：①毒。王永炎院士[5]認(rèn)為“毒損腦絡(luò)”導(dǎo)致DCD 的發(fā)生，其演變過(guò)程通常遵循“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)”，治療以益氣養(yǎng)陰、解毒通絡(luò)為主。張建等[6]認(rèn)為“毒”貫穿DCD 發(fā)病的始終，糖尿病早、中期以“濕毒”為主；中、晚期以“痰毒”為主；“瘀毒”則貫穿于糖尿病各種并發(fā)癥的始終，治療當(dāng)益氣解毒。李怡等[7]認(rèn)為“糖毒”為終身之毒，且蓄積不解，“痰毒”及“瘀毒”為機(jī)體的代謝產(chǎn)物，三者相互影響導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。楊嬋等[8]認(rèn)為DCD 由伏邪隱匿腦絡(luò)日久所致。由于臟腑功能失調(diào)，正氣不足，伏邪不能得到有效控制，邪盛正虛最終發(fā)病，早期可用益氣養(yǎng)陰活血的藥物以防止發(fā)病，治療當(dāng)以補(bǔ)虛祛痰化瘀為主。郭強(qiáng)等[9]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可提高DCD 大鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力，契合毒損腦絡(luò)的病機(jī)。②痰瘀。呂仁和[10-11]認(rèn)為“微型癥瘕”貫穿DCD 始終，“微型癥瘕”之實(shí)為痰瘀互結(jié)，“微型癥瘕”之因?yàn)槠⒛I虧虛，治療上需重視化痰散結(jié)通絡(luò)法。③虛。甘盼盼等[12]認(rèn)為，消渴日久，可傷及五臟陰津，陰虛是DCD的關(guān)鍵病機(jī)，治療則應(yīng)根據(jù)病位的不同，分別采取補(bǔ)腎精、滋肝陰、益脾津、泄肺熱、清心火的方法。

3 糖尿病認(rèn)知功能障礙的證型研究

由于臨床實(shí)踐容易受各種內(nèi)在因素（如患者性別、年齡、體質(zhì)等）及外在因素（如地理位置、所處氣候等）的影響，故對(duì)DCD的證候分型尚未統(tǒng)一。王帥等[13]運(yùn)用病例對(duì)照法，將132例T2DM并MCI患者與文化程度等相類(lèi)似的124 例非T2DM 并MCI患者進(jìn)行研究，結(jié)果分為5 個(gè)證型，分別為腎虛髓減型（38.6%）、痰濁阻竅型（34.1%）、氣滯血瘀型（12.1%）、心脾兩虛型（9.1%）、心肝陰虛型（6.1%）。吳清等[14]研究了60例DM 并MCI患者，結(jié)果如下：腎虛髓減型及痰濁阻竅型為最為常見(jiàn)，其中腎虛髓減型患者具有年紀(jì)較大、病程較長(zhǎng)的特點(diǎn)，且UA 與HbA1c 水平一般較高，痰濁阻竅型患者的BMI值及FINS 水平較高。傅飛還等[15]對(duì)88 例DCD 患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)證型從高到低依次為：腎虛髓減型56.8%，痰濁阻竅型31.8%，心肝陰虛型4.6%、心脾兩虛型與氣滯血瘀型均為3.4%。

4 糖尿病認(rèn)知功能障礙的辨證論治

甘盼盼[12]等認(rèn)為DCD 應(yīng)從五臟陰虛的角度論治，腎陰虛者可滋補(bǔ)肝腎、益精填髓，方選孔圣枕中丹合五子衍宗丸加減；心陰虛者可滋養(yǎng)心陰、養(yǎng)心安神，方選牡蠣散合天王補(bǔ)心丹加減；脾陰虛者可補(bǔ)益脾陰、滋陰安神，方選升陰湯；肝陰虛者可養(yǎng)陰疏肝、益精調(diào)神，方選酸棗仁湯合一貫煎加減；肺陰虛者可補(bǔ)肺養(yǎng)陰、清熱安神，方選加味地黃丸合生脈散加減。趙云等[16]認(rèn)為腎虛為引起DCD 的關(guān)鍵，故當(dāng)從腎論治，治療重在補(bǔ)腎。煩熱盜汗、腰膝酸軟等屬腎陰虛者多選用六味地黃丸等滋補(bǔ)腎陰的方藥，畏寒肢冷、舌紅苔白等屬腎陽(yáng)虛者多選用右歸丸等溫補(bǔ)腎陽(yáng)的方藥，腎陰陽(yáng)兩虛者多選用五子衍宗丸等滋陰溫陽(yáng)的方藥。唐鵬利[17]認(rèn)為肝失疏泄是導(dǎo)致消渴腦病發(fā)生的重要原因之一，肝陽(yáng)虛的患者十分常見(jiàn)，應(yīng)從肝論治，多采用烏梅丸加減。茍文伊等[18]從“津血精髓”四方面論治，早期多見(jiàn)津液損傷，從“津”論治，方選白虎加人參湯以清熱生津；津傷日久，形成瘀血，從“血”論治，可配合桃仁、紅花、水蛭等以活血化瘀；從“精”論治，方選腎氣丸等以補(bǔ)益腎精；《靈樞·海論》云：“腦為髓之海，從“髓”論治可配合鹿角膠、龜甲膠等以益精填髓。

5 糖尿病認(rèn)知功能障礙的中醫(yī)治療

對(duì)于DCD 的治療，西醫(yī)主要是在基礎(chǔ)血糖嚴(yán)格達(dá)標(biāo)的前提下，給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑、膽堿酯酶抑制劑及免疫抑制劑進(jìn)行干預(yù)，但在患者認(rèn)知功能改善和延緩病程方面作用欠佳，患者長(zhǎng)期服用可能出現(xiàn)副作用[19]。諸多醫(yī)家采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合的方法，往往取得良好成效。

5.1 滋陰補(bǔ)腎法 古群山等[20]隨機(jī)將120 例2 型糖尿病MCI患者分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，分別采用吡格列酮、補(bǔ)腎益腦顆粒及單用吡格列酮治療1 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合補(bǔ)腎填精等中藥效果更勝一籌。甘盼盼等[21]從滋腎充髓、益氣活血角度出發(fā)，運(yùn)用中藥破壁飲片治療T2DM 合并MCI患者獲得較好成效，發(fā)現(xiàn)中藥破壁飲片不僅能夠改善患者認(rèn)知功能，也能使TC、TG、LDL-C 水平下降（P＜0.05）、HDL-C 水平升高（P＜0.05）；方藥組成：太子參、女貞子、五味子、丹參、天麻。李全等[22]運(yùn)用地黃飲子治療T2DM 合并MCI屬腎虛髓減型的患者獲得顯著臨床療效，發(fā)現(xiàn)比起單純口服鹽酸多奈哌齊，聯(lián)合用藥臨床療效更優(yōu)。

5.2 活血化瘀法 俞金鑫[23]對(duì)51 例老年T2DM 并DCD 患者進(jìn)行研究，對(duì)照組25 例口服降糖藥，治療組26 例口服血府逐瘀湯并配合降糖藥，觀察4 周后發(fā)現(xiàn)在降低血糖及HBA1c 方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療組口渴多飲等臨床癥狀明顯改善（P＜0.05）。甘盼盼等[24]對(duì)649 例進(jìn)行Meta 分析后發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用補(bǔ)腎祛瘀法，無(wú)論是否結(jié)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療，均能夠通過(guò)改善MMSE量表、MQ量表、Moca量表評(píng)分，使臨床治療更加有效，且不易發(fā)生副作用。湯銀燕等[25]運(yùn)用具有化痰祛瘀功效的糖腦清顆粒治療糖尿病腦病早期屬痰瘀阻竅證患者60 例，發(fā)現(xiàn)糖腦清顆粒可改善早期癥狀，可顯著降低患者M(jìn)MSE評(píng)分；方藥組成：黃精10g、郁金10g、石菖蒲6g、水蛭3g。

5.3 豁痰開(kāi)竅法《辨證錄》中有記載“治呆無(wú)奇法，治痰即治呆”，有學(xué)者認(rèn)為痰蒙神竅是DCD的重要發(fā)病病機(jī)。楊光磊等[26]研究發(fā)現(xiàn)滌痰湯可通過(guò)改善模型鼠海馬的病理結(jié)構(gòu)，提高糖尿病模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。郜風(fēng)清等[27]運(yùn)用滋腎祛濕化痰中藥治療患者60 例，發(fā)現(xiàn)其可改善MDA、SOD 及Ach E 水平。王帥等[28]以豁痰開(kāi)竅為總則，認(rèn)為對(duì)于痰濁阻竅型患者可配伍一些如遠(yuǎn)志、郁金、石菖蒲等芳香走竄、開(kāi)竅醒神之品。王曉燕[29]自擬醒腦開(kāi)竅方用于治療T2DM 并MCI患者30 例，對(duì)照組口服尼莫地平片，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，治療組有效率為90%，其痰濁蒙竅型的癥狀基本消失。

6 糖尿病認(rèn)知功能障礙的其他治療

6.1 針灸治療 針灸作為傳統(tǒng)特色療法，對(duì)DCD 有顯著效果。針刺主要通過(guò)糖代謝及脂代謝紊亂、緩解中樞胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激水平、保護(hù)血腦屏障、調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種方面發(fā)揮作用[30]。王曉燕[31]運(yùn)用基礎(chǔ)降糖治療（如降糖藥或胰島素），口服尼莫地平片，同時(shí)結(jié)合針刺四神聰、百會(huì)、太溪、腎俞等穴位治療屬腎虛髓減型患者30例，8周后發(fā)現(xiàn)其有效率高達(dá)93.33%。閆紅莉等[32]認(rèn)為電針刺激量大，能夠選擇刺激參數(shù)，便利安全，對(duì)比普通針刺更有優(yōu)勢(shì)。予以電針百會(huì)、神庭穴聯(lián)合奧拉西坦膠囊治療患者30 例，12 周后其MMSE、MOCA 評(píng)分明顯升高。有學(xué)者認(rèn)為艾灸可通過(guò)降低下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）興奮性，從而達(dá)到改善胰島素抵抗的作用[33]。解鴻宇等[34]運(yùn)用灸百會(huì)、大椎、神庭聯(lián)合常規(guī)降糖藥物的方法治療糖尿病認(rèn)知功能減退患者24例，發(fā)現(xiàn)患者執(zhí)行功能、注意力等評(píng)分均有顯著提高。

6.2 穴位按摩 穴位按摩具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)整臟腑機(jī)能、祛邪扶正的作用，其作用是通過(guò)刺激人體穴位，激發(fā)人體經(jīng)絡(luò)之氣來(lái)實(shí)現(xiàn)。汪佳等[35]通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行按摩太陽(yáng)、百會(huì)、四神聰、神庭及風(fēng)池并配合認(rèn)知訓(xùn)練的治療3 個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)其MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分顯著提高，穴位按摩可延緩認(rèn)知障礙的發(fā)展，適合臨床應(yīng)用。

7 結(jié)語(yǔ)

DCD 作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生活水平，長(zhǎng)期的治療給家庭帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其治療手段相對(duì)缺乏的問(wèn)題引起了醫(yī)家的重視。對(duì)于DCD 的治療，西醫(yī)尚無(wú)特效藥，中醫(yī)治療DCD 雖有療效顯著、副作用小、價(jià)格便宜等優(yōu)勢(shì)，但也存在一些不足。第一，病名、病因、病機(jī)、臨床表現(xiàn)、辨證論治尚未統(tǒng)一；第二，DCD 的發(fā)病機(jī)制尚未明確；第三：目前尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；第四：目前針刺療法存在一些不足，如受試患者量小、研究時(shí)間短、患者降糖方案多樣等。未來(lái)需增加樣本量，延長(zhǎng)治療時(shí)間，根據(jù)患者情況做到治療方案的個(gè)體化。DCD 發(fā)病隱匿，且早期診斷較難，可通過(guò)調(diào)暢情志、合理膳食、改善偏頗體質(zhì)等預(yù)防其發(fā)生；對(duì)于已患病者，要做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而改善患者生存質(zhì)量，減輕家庭負(fù)擔(dān)。