非酒精性脂肪性肝病相關危險因素的研究進展

趙新艷，趙鑫，趙瀚東，魏小果，楊帆

1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院消化科，甘肅蘭州 730000

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steato hepatitis，NASH）、肝硬化和肝細胞癌（hepato cellular carcinoma，HCC）[1]。NAFLD 是目前全球公認的慢性肝病，將成為NAFLD患病率總體和相對增長幅度最大的國家，病例數將從2016 年的2.4633 億例增至2030 年的3.1458 億例[2]。根據2016 年的一項薈萃分析，41%NASH 患者進展為纖維化，25%進展為肝硬化，而7%的患者進展為終末期肝病[2]。近年來，隨著人們生活水平的提高，NAFLD 已取代慢性乙型肝炎成為我國最常見、發病率最高的慢性肝病。由此可見，NAFLD 已成為新的公共衛生問題，長期累計醫療費用高，給患者及社會造成極大的負擔。NAFLD 的疾病進展復雜多樣，發病機制不明確，擴大早預防、早發現及早干預渠道，有利于延緩其發展，甚至反轉其病程。本文從人口學特征、環境因素、遺傳因素、疾病因素及其他因素等5 方面就NAFLD 的相關危險因素進行綜述，以期為臨床預防、篩查和降低NAFLD 的發生提供依據。

1 人口學特征

許多研究表明，年齡、性別、種族等人口學特征不同程度地影響著NAFLD 的發病及進展，但現有的研究結果仍存在爭議，需要進行大樣本采集進一步深入研究。

1.1 年齡

眾所周知，老年人群比年輕患者有更多NAFLD 的危險因素，如高血壓（hypertension high blood pressure，HBP）、高脂血癥（hyperlipidemia，HLP）和2 型糖尿病（diabetes mellitus type2，T2DM）。Yatsuji 等[3]的研究表明，>55 歲的人更易發生肝纖維化，年齡可作為晚期肝纖維化的獨立預測因素。NASH 以及其誘導的纖維化和HCC 在老年患者中較多[4]。然而，年齡與NASH發展及嚴重程度之間的直接關系也可以歸因于疾病的持續時間，而不是年齡本身。但最近夏光萍等[5]的Meta分析顯示，年齡是NAFLD 的保護性因素。

1.2 性別

NAFLD 最初被認為在女性中更常見，然而，研究得出了不同的結論。研究顯示，隨著年齡增長，NAFLD 女性患者比例逐漸升高，而男性患者比例恰恰相反，但男性NAFLD 伴發疾病的比例均高于女性[6]。關于性別差異，有研究表明，男性患病率約為42%，女性約為24%[7]。Zhang 等[8]的研究也顯示，肥胖和血尿酸（serum uric acid，SUA）水平同時升高，男性和女性的患病風險分別增加6.47 倍和5.87 倍。此外，有研究發現，男性與纖維化及血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶水平升高有關[9]。

1.3 種族

不同種族對晚期疾病的傾向不同，西班牙人比白人更容易患病，而黑人的易感性最低[10]。有研究表明，南美洲（31%）、中東（32%）和南亞（33%）的患病率最高，其次是亞洲（27%）、美國（24%）和歐洲（23%），非洲（14%）患病率最低，但這些結果可能低估了真實的流行程度[11]。

2 環境因素

多種環境因素相互交替作用影響NAFLD，最主要的因素是飲食習慣、活動和社會經濟因素。

2014 年發表的一項研究報告稱，NAFLD 患者傾向于居住在有許多食物來源地區，包括雜貨店、餐館和快餐店。此外，有報告顯示，NAFLD 患者存在不健康的飲食習慣，如喜吃加工食品、攝入過多高脂、高碳水食物或富含玉米糖漿含量的食物，尤其是肉類，但很少吃蔬菜、水果、喝牛奶/酸奶，吃宵夜、外出就餐頻率更高[12-13]。近期有研究顯示，NAFLD 患者果糖攝入量與肝纖維化風險無關[14]。此外，堅持地中海飲食模式是一種保護性因素[15]。除了這些飲食習慣外，與健康人群相比，NAFLD 患者的體育活動水平非常少，坐著的時間更長[16]。

NAFLD 的患病率可能也與社會經濟因素有關，但其具體作用仍存在爭議。在一項探討環境因素對不同種族NAFLD 人群作用的研究中，文化程度、教育水平、醫療保健水平，以及飲食、睡眠等生活方式，并不是NAFLD 發病的獨立危險因素，表明環境因素可能在遺傳易感背景下起作用[17]。這些數據證實了NAFLD 是一種受環境因素和遺傳易感性相互影響的復雜疾病。另有研究發現，體育活動、高質量的飲食和高等教育，而不是收入水平，可以降低NAFLD 的風險[18]。

3 遺傳因素

研究表明，生活環境和代謝紊亂相似的人群，NAFLD 的發展和嚴重程度存在很大差異，說明遺傳因素在NAFLD 發病機制中也起著重要作用，這一點已被許多研究證實[19-20]。NAFLD 最常見的相關遺傳變異之一是patatin 樣磷脂酶結構域蛋白3 基因的錯義突變，有研究發現PNPLA3Prs738409 基因可降低NAFLD 患者發生糖尿病的易感性[21]。跨膜超家族成員2 基因rs58542926 位點突變可能增加攜帶者NAFLD 的風險。此外，TM6SF2 的一個小等位基因被注意到增加肝纖維化的風險與年齡、肥胖、糖尿病和PNPLA3 基因型無關[22]。膜結合O-酰基轉移酶7（mem brane-bound O-acyl transferase7，MBOAT7）和跨膜通道樣4 基因（trans membrane channel-like4，TMC4）基因的變異也與NAFLD 的發展和嚴重程度相關[23-24]。

4 疾病因素

4.1 代謝性疾病

最近NAFLD 被重新定義為代謝相關脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD），包括與NAFLD 相關的代謝失調，肝臟組織學或影像學呈現脂肪肝樣表現，合并超重、T2DM 或代謝功能障礙其中一項即可診斷為NAFLD，這種定義挑戰了對該疾病的理解。其中，以代謝異常為特征的臨床癥候群——代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）占主要地位，主要包括肥胖、T2DM、HLP 以及HBP。有研究認為NAFLD 是MS 的肝內表現，因為疾病發展的早期兩者有一個共同的刺激機制——胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[21]。因此，在MS 患者中NAFLD 的患病率明顯增加。此外，NAFLD 患者也與其他代謝危險因素相關，需引起臨床醫生關注。

4.1.1 肥胖 近年來，體質量指數（body mass index，BMI）日益與人類的生命質量、身心健康及疾病發生風險密切相關。肥胖不僅是NAFLD 最常見且公認的危險因素，還與NAFLD 的發病率及嚴重程度有關[25]。它主要通過影響肝臟代謝功能發揮作用。有研究表明，BMI 正常的NAFLD 患者約占總NAFLD 人口的19.2%，一般人群中BMI 正常的NAFLD 患病率約為5.1%，BMI 正常人群中的NAFLD 患病率約為10.6%，肥胖人群中的NAFLD 患病率約為57.5%～74.0%，重度肥胖者NAFLD 患病率高達90%[26-27]。雷小維等[28]的研究表明，BMI 正常人群的NAFLD 患者雖然MS發病率比肥胖患者低，但其長期預后可能更差。NAFLD 多發生于肥胖人群，患病率隨著BMI 升高而升高，高達60%～90%，是我國體檢人群中肝功能異常的首要原因，但對于BMI 正常的NAFLD 患者，其發病率及其心血管疾病的并發癥甚至死亡的風險均不低。因此，鼓勵肥胖者積極改善生活方式、減重、提高骨骼肌質量的同時，對于BMI 正常的NAFLD 患者也應高度重視。

4.1.2 高脂血癥 NAFLD 被定義為脂肪堆積在肝臟的重量超過5%～10%，由于脂肪的過度堆積導致線粒體功能障礙，氧化應激和內質網應激，從而加速NAFLD 的發展[29]。脂肪沉積的多少與其嚴重程度呈正相關，通常表現為總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylg lycerol，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）的升高及高密度脂蛋白（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）的降低，此特征性改變已經成為NAFLD 的標志。劉園等[30]的調查結果顯示，HLP 人群中患NAFLD 的風險是血脂正常者的4.499 倍，NAFLD 患者HLP 的患病率為83.78%。在門診伴有血脂異常的NAFLD 患者約有50%，說明門診醫生對于高血脂患者篩查NAFLD 的重要性。

4.1.3 2 型糖尿病 2 型糖尿病是NAFLD 的危險因素之一，預示著NAFLD 的不良臨床結局。在T2DM患者中，NAFLD 的患病率高達70%，且20%～30%有更嚴重的小葉炎癥和肝細胞膨脹[31]。在一項以醫院為基礎的研究中，NAFLD 的患病率為47%，而26例T2DM 患者中NAFLD 和NASH 的發生率分別為75%和22.5%[32]。另一項研究報告稱，T2DM 患者NAFLD 發生率為78.7%[33]。T2DM 亦會增加NAFLD發展為肝硬化、HCC，甚至死亡的風險，對醫生在臨床實踐中篩查高血糖及 T2DM 患者是否存在NAFLD 具有指導性意義。

4.1.4 高血壓 有許多研究強調NAFLD 與動脈粥樣硬化性心臟病、HBP 等心血管疾病（cardio vascular disease，CVD）之間的重要性。CVD 是發病率和死亡率比肝病更常見的原因[12]，約50%的HBP 患者有NAFLD[34]，故更好地理解NAFLD 和HBP 間的精確關系值得關注。通常在臨床實踐中，醫生予關注度更高的NAFLD 患者是肝功能異常或檢查結果提示脂肪肝的人群。然而，之前有數據顯示，約80%的NAFLD 患者肝功能檢測正常。另有研究表明，與肝酶升高的患者相比，HBP 在ALT 正常的患者中更普遍[35]，因此，無論肝功能檢測結果如何，對于所有有明確危險因素的患者，包括HBP 患者均應懷疑NAFLD。

4.1.5 血尿酸/肌酐比值 SUA 是肝臟嘌呤代謝的終末產物。之前有研究發現SUA 是NAFLD 發生的獨立危險因素，且其水平可以預測NAFLD 的發病風險[36]。Zhou 等[37]的薈萃分析也說明，高SUA 水平者發生NAFLD 的風險是低SUA 水平者的1.92倍，但這些研究忽略了腎臟對SUA 排泄的影響，腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GRF）的降低可導致SUA 水平升高。Liu 等[38]證實了血尿酸/肌酐比值（SUA/Cr）與MS 呈線性劑量-反應關系。近期國內有研究表明，SUA/Cr 水平和NAFLD 發病風險存在正相關，當SUA/Cr≥4.66 時，NAFLD 發病風險顯著升高[39]，因此，SUA/Cr 可能是NAFLD發病風險更加可靠的預測指標。

4.1.6 骨質疏松 骨質疏松是一種全身性骨病，是慢性肝病的常見表現，據統計其嚴重性僅次于心血管疾病。有研究顯示NAFLD 有可能會使骨質疏松者骨折的風險增加2.5 倍，且只在男性中存在[40]。眾所周知，雌激素對于骨質疏松具有保護作用，因此，骨質疏松與NAFLD 之間的研究主要存在于絕經后女性及男性中[41]，這些發現支持了需要增加對患有骨質疏松的絕經后女性NAFLD 篩查。

4.1.7 多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）有研究認為NAFLD 是PCOS 的肝臟轉歸，也有研究認為 MS 表現為肝臟 NAFLD 和卵巢PCOS[42]。約10%的育齡婦女發生PCOS，其中大約60%有肥胖，50%的患者有MS，約15%～55%患有NFALD[43]，表明肥胖可能是PCOS 的危險因素，但仍有39%非肥胖者患有PCOS[44]。對代謝共病進行調整后，PCOS 患者中仍有22%NASH 患者高發病[45]。有研究顯示，PCOS 患者患NAFLD 的風險高出3.3倍，這類個體疾病進展的風險也較高，但在無高雄激素血癥的患者中，PCOS 和NAFLD 無相關性[44]。另一項對275 例患有PCOS 的非肥胖女性的病例對照研究提示，高雄激素對NAFLD 的發生有獨立作用[46]。PCOS 和NAFLD 之間的許多潛在聯系已經被提出，主要是獨立于BMI 的高雄激素血癥和IR，表明這些因素比肥胖對肝損傷的影響更大[47]。應該意識到此種聯系，對有其他代謝風險因素的PCOS 患者應該進行NAFLD 篩查，并強調了在患有PCOS 的年輕女性中進行性肝病的潛在作用。

4.1.8 下丘腦-垂體-靶腺軸功能障礙 NAFLD 是目前眾所周知的下丘腦肥胖后遺癥[48]。最近一項對下丘腦受損傷的顱咽管瘤患者的研究顯示，NAFLD發生率為50.00%，說明提高對下丘腦損傷患者肝功能監測的必要性[49]。在一項病例報告中，1 例患者接受了垂體腫瘤切除術，4 年后被診斷為NASH 和伴有呼吸困難和低氧血癥的肝肺綜合征，需要肝移植[50]。TSH 水平與NAFLD 的發生無關，FT3、FT4可能與NAFLD 有關[38]。性腺功能減退也被認為是NAFLD 發生的重要危險因素[51]。總之，下丘腦和（或）垂體疾病患者在隨后發展為NAFLD 時存在體質量增加過多、糖耐量受損和血脂異常的風險。此人群肝硬化患病率高，致使其面臨肝臟相關死亡的風險增加[52]。下丘腦-垂體-靶腺軸功能障礙可能成為進行性NAFLD 的新證據，對此類患者的檢查和管理具有重要意義。

4.2 非代謝性疾病

4.2.1 精神疾病 有研究表明，NAFLD 與抑郁和焦慮等精神疾病的患病率增加相關，表明這些實體之間有較高的共病風險，兩者高度相關、相互作用[53]。越來越多的證據證實，這些聯系是發展為精神障礙的先決條件[54]。此外，任何精神疾病的持續存在均會增加發生軀體疾病的概率[55]。

4.2.2 阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）OSA 是一種異質性疾病，其特征是睡眠時上呼吸道反復狹窄或關閉，這種夜間缺氧或慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）可能是OSA與NAFLD 之間產生聯系的重要關鍵[56]，它影響著2%～4%的普通人群和35%～45%的肥胖人群[57-58]。已有研究證實，CIH 與NAFLD 獨立相關，并進一步導致NAFLD 的發展和加重[59]。最近的研究證實，NAFLD 是OSA 中常見的共病，與疾病的嚴重程度相關，嚴重的OSA 使NAFLD 的風險增加2.32 倍[60]。因此，建議對OSA 患者，尤其是血清ALT 水平高、氧飽和度高的年輕肥胖患者進行早期篩查。

4.2.3 慢性感染 NAFLD 被發現與某些感染有關，如幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染、丙型肝炎、人類免疫缺陷病等。越來越多的研究報道，Hp 感染可能與胃腸外疾病存在一定關系[61]。王智力等[62]的回顧性研究顯示，Hp（+）組NAFLD 患者占比為14.2%，Hp（-）組6.9%。有研究指出約50%丙型肝炎患者存在脂肪肝，其可能通過加重IR 加劇脂肪肝[63]。此外，NAFLD 的患病率在人類免疫缺陷病患者中也很高[64]。然而，這種脂肪變性的發生機制目前尚不清楚。

4.3 其他因素

也有研究指出，血清鋅、硒和維生素E 降低可能是NAFLD 肝纖維化的危險因素[65]。另腸道菌群的改變（失衡）也會對NAFLD 的發展形成風險[66]。此外，腸-肝軸也被認為是NAFLD 發生的一個主要因素[67]。

綜上，NAFLD 作為常見的慢性肝病，日益成為社會關注的公共問題，危險因素眾多，涉及多個學科，需要引起多學科共同關注。建議各位臨床醫生通過超聲早期識別，尤其是對有相關危險因素的人群，并對高危人群進行針對性早期干預，以預防、篩查和降低NAFLD 的發生、發展。