COVID-19 與腸道菌群相關性研究

張睿思，許嘉成，李杉杉，俞葉琳，繆雅麗，胡馨允，朱菲斐，陳萌萌，魏華

（寧波衛生職業技術學院，浙江寧波 315100）

一、COVID-19 引起的消化系統癥狀

COVID-19不僅對人體的呼吸系統有影響，而且還會出現消化系統癥狀。陸云飛等研究發現，在上海地區COVID-19患者的臨床表現中，除了發熱、咳嗽和乏力外，消化道系統癥狀也是典型的癥狀之一，主要包含納差、口干、腹瀉等[1]。

胥加斌等收集了48例COVID-19患者的臨床資料，對其消化道癥狀進行描述與分析，發現約 1/4的患者存在消化道癥狀，包含腹瀉（6.25%）、厭食（6.25%）和惡心嘔吐（2.1%）等[2]。陸敏等研究顯示，118例COVID-19患者中消化道癥狀發生率為 49.2%，消化系統癥狀的臨床表現多為噯氣、食欲減退、胃脘痞滿、小腹脹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等，以大便稀溏為多，便秘較少[3]。

傳統醫學上說肺與大腸相表里，中醫也有“肺腸同治”之法。SARS-CoV-2可以通過結合腸道的血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體，進入腸道細胞，導致消化系統病變。COVID-19導致腸道癥狀的可能機制為腸上皮細胞上存在著較高水平的病毒受體和絲氨酸蛋白酶的表達。這也是病毒可能存在糞—口傳播的原因[4]。呼吸科醫生潘磊指出，有消化系統癥狀的患者與沒有消化系統癥狀的患者相比，住院時間明顯增長，并且消化系統癥狀會隨著疾病嚴重程度的增加而變得更加明顯[5]。

二、COVID-19 對腸道微生物的影響

腸道微生物是寄生在腸道內的正常微生物的集合，其中包括細菌、真菌、病毒和古菌。人約有超10萬億個細菌存在于腸道中，占腸道菌群的99%，種類約有400～500種。這些腸道菌群在人體中發揮著重大的作用，不僅能影響腸道的消化吸收能力，而且能幫助機體抵御感染，降低患病風險。另外，腸道菌群在免疫系統的成熟、誘導和調節的過程中也起著非常重要的作用[6]。

與健康個體進行對比分析，COVID-19患者腸道微生物的種類、數量、分布都發生了變化。SARS-CoV-2感染和炎性反應可以影響腸道菌群的穩定狀態，導致維持人體健康的有益菌減少，有害菌增多，腸道菌群的多樣性、豐富度和均勻度等明顯降低。Farsi等的研究報告顯示，COVID-19患者腸道菌群中的瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬、羅斯氏菌屬、布勞特氏菌屬、真桿菌屬細菌數量明顯減少，而擬桿菌屬、放線菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬的細菌數量顯著增多[7]。

在SARS-CoV-2被清除后，患者的腸道菌群趨于穩定，但與健康個體相比，腸道菌群仍有顯著的不同，甚至在康復六個月，出現急性Long COVID綜合征的患者腸道菌群多樣性和豐富度仍有別于正常。與健康對照組相比，患者腸道內的普通擬桿菌和瘤胃球菌顯著升高，普拉梭菌顯著降低。

綜上，腸道菌群可能與COVID-19的發生發展具有密切聯系，腸道菌群的改變給該病的臨床研究提供了線索。本文通過對腸道菌群多樣性與豐富度的研究，可能會為疾病的診斷、治療和預后提供臨床依據。

三、腸道微生物群參與COVID-19 對機體損傷的機制

（一）ACE2 介導的損傷

經研究表明約 1/4 的COVID-19患者存在消化道癥狀。并且消化道組織中 ACE2陽性細胞可能是SARSCoV-2感染的靶標。

ACE2在肺、心臟、腎臟和腸道細胞中廣泛存在，其在人體中與BOAT1（Broad neutral Amino acidTransporter1）可形成異源性二聚體，并控制其表達。BOAT1是膜轉運蛋白，可調控色氨酸吸收。色氨酸及其衍生物具有下調前炎癥因子、促進細胞緊密連接蛋白形成、激活抗菌肽釋放、調節黏膜細胞自體吞噬、發揮防御等作用，有助于人體的免疫調節以及自我防護[8]。

SARS-CoV-2的刺突蛋白與人體中的ACE2受體蛋白結合，形成類似門鎖樣的結構，跨膜絲氨酸蛋白醇（TMPRSS2）可切割與ACE2結合的病毒刺突蛋白的蛋白酶，導致刺突蛋白激活，使病毒更容易進入人體細胞，ACE2在COVID-19中參與的機體損傷機制與TMPRSS2息息相關。

人體中有多種細胞可表達ACE2，其在消化道器官的表達高于肺部。COVID-19患者ACE2的表達異常引起與之結合的BOAT1表達異常，導致色氨酸失調，吸收量減少，可引起腸道菌群紊亂，腸道屏障受損，腸漏等機體損傷。

（二）細胞因子風暴參與的損傷

由急性呼吸道病毒感染引起的COVID-19病例中，重型和危重型病人部分患者機體發生了細胞因子風暴[9]。

細胞因子風暴又被稱為高細胞因子血癥，或細胞因子瀑布級聯反應，是一種更為激烈的炎癥反應，是機體受到病原微生物侵襲后產生的過度免疫反應。機體受到病原體的侵襲后，在正常情況下，病毒感染部位的免疫細胞分泌細胞因子，可引導更多免疫細胞前往受感染部位發揮作用。這種抗感染方式在正常生理狀態下受到機體調控。但如果產生過度的免疫應答，免疫調控網絡失衡，就會使得多種細胞因子異常釋放，引起強烈的炎癥反應，造成嚴重的損傷。

已有研究發現COVID-19患者病情嚴重程度與細胞因子風暴相關，ICU患者的血漿IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1和TNFα水平均高于非ICU患者[10]。腸道微生態的改變可影響細胞因子的表達。腸道微生物群的變化刺激細胞因子的釋放，如IL1β、IL-2、IL-10等，有可能加重患者的病情。患有基礎疾病的老年人容易感染SARS-CoV-2，且病情更易加重。另外，患者CD8+T細胞中的細胞毒性顆粒含量高，CD4+和CD8+T 淋巴細胞也被過度激活。已有研究發現，其原因可能與這類人群的腸道中有益菌群大幅減少，而有害菌群增加，腸道微生態失衡有關。菌群失衡使得腸屏障破壞，導致炎性因子水平上升，造成炎癥因子風暴，進一步使得病情惡化[9]。

（三）在Long COVID 綜合征中的機制

Long COVID綜合征，又稱COVID-19后遺癥。WHO將其定義為個人在感染SARS-CoV-2后的3個月內出現且至少持續2個月的無其他明顯誘因的臨床癥狀。通常表現為令人感到虛弱的神經綜合征，常見的臨床表現有疲倦、不適、記憶和注意力障礙等[11]，還涉及人體多個器官系統。

關于Long COVID患者消化道癥狀的研究發現，在疾病確診的三個月內，部分患者仍伴有腹瀉、惡心和食欲不振等胃腸道癥狀。而引發這種長期不良的胃腸道反應可能與腸道菌群失調有關。

研究發現，Long COVID患者的腸道菌群組成在感染初期就與未患Long COVID的感染者有明顯差異[12]。另外，沒有“后遺癥”的感染者可在6個月內恢復至與未感染者相當的健康腸道微生態。而Long COVID患者，即便體內已完全清除掉SARS-CoV-2，其腸道菌群失調的特征仍持續存在。目前，我們已在腸道中發現20多個與該病密切相關的菌群，其中條件致病菌增多和有益共生菌減少的變化特點增加了該綜合征的易感性。研究顯示，腸道微生態與人體免疫系統緊密相連。腸道菌群失調可通過“肺—腸”軸、“腦—腸”軸等引發呼吸系統、神經系統等多種全身性癥狀，揭示了Long COVID癥狀的發生可能與腸道菌群失調有關。

越來越多的研究表明腸道菌群失調在L o ng COVID的形成和發展中具有核心作用，提示盡早干預腸道微生態的健康與平衡有望一定程度上改善Long COVID患者的病情。

四、基于腸道菌群調節的COVID-19 預防與治療

（一）益生菌

腸道是人體最大的免疫器官。而腸道菌群參與人體的免疫調節，營養物質的吸收，廢棄物的代謝以及感染調節。病毒感染、抗生素及化療藥物的等因素可引起腸道菌群紊亂，導致其與人體的免疫系統之間的平衡被打破。

益生菌是目前最為廣泛使用的微生物制劑，可以增強機體本身對于病原菌的抵抗力和免疫力。益生菌能夠通過樹突細胞引起的調節性T細胞對腸黏膜的調控作用，引起IL-10，TGF-β的產生，加強IgA的分泌及腸道屏障功能[13]。

在目前已知的SARS-CoV-2中有部分毒株會侵入患者的腸道上皮細胞導致腸道黏膜的破壞，引起腸道炎癥或者是腸道疾病，出現腹瀉、腹痛等消化道癥狀，從而導致腸道菌群的失調。而益生菌制劑的使用可以提高腸道黏膜的屏障功能，穩定腸道菌群的平衡。既往的研究中已經證明益生菌對于降低病毒性的呼吸道感染有一定的效果。益生菌的應用使急性上呼吸道發作次數及持續時間縮短，同時也可用于危重病人下呼吸道感染的防治。COVID-19患者早期使用相對應的益生菌制劑參與治療，可以減少重癥和危重癥的患者數量[14]。益生菌通過塑造肺—腸道微生物群，有望成為控制COVID-19的感染及治療的重要輔助手段[15]。

（二）益生元

益生元是一些較難被腸道消化吸收，但對腸道有益菌生長有利的有機物質。從某種角度說，益生元是益生菌的食物，有利于菌種在體內生長。益生元有多糖、低聚糖、可發酵膳食纖維等物質。

相關研究表明，低聚果糖與低聚半乳糖等益生元對COVID-19的腸道生態紊亂調整具有調節與改善作用，并能改善患者的免疫應答能力[15]。COVID-19的高發病和死亡率與慢性疾病有關[15]。膳食纖維的攝入有助于降低來自慢性疾病的風險，可降低患者血脂包含膽固醇的水平，降低心血管疾病的發病風險，同時能夠延緩葡萄糖的吸收，控制糖尿病的發病率。我國《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中指出，腸道微生態調節劑可作為重型、危重型COVID-19患者的營養支持，提示可使用益生元作為保健食品，通過改善飲食等方法改善患者的臨床癥狀。

（三）COVID-19 疫苗

接種疫苗能有效地降低SARS-CoV-2的感染與減輕臨床癥狀，已成為降低重癥與死亡發生率的一種有效途徑，提升腸道免疫功能在此過程中發揮著非常重要的作用。

腸道中分布著數量眾多的T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞。益生菌可提升這些細胞的活性。益生菌的某些成分和代謝產物如短鏈脂肪酸（SCFA）進入外周循環和骨髓，影響免疫細胞的發育，可保持調節性T細胞核效應性T細胞反應之間的平衡[16]。益生菌用于呼吸道感染的青年人輔助治療后，其血漿中的細胞因子濃度被抑制，可降低病毒引起的免疫風暴。

腸道微生物群構成在調控對疫苗免疫反應過程中起關鍵作用，雙歧桿菌，乳酸桿菌等益生菌的豐度升高，短鏈脂肪酸生成增加，可提升疫苗的免疫效果。青春型雙歧桿菌可作為佐劑克服滅活疫苗的免疫力降低等問題。

五、結束語

腸道菌群與SARS-CoV-2感染之間存在密切的聯系。已有的研究表明SARS-CoV-2可導致部分患者出現腹痛、腹瀉等消化系統癥狀，且隨著疾病嚴重程度的增加，癥狀也更加明顯。SARS-CoV-2感染可造成腸道微生物失衡，有益菌減少，有害菌增多，腸道菌群的多樣性、豐富度和均勻度等明顯降低，引起胞因子風暴等。益生菌、益生元可通過調節腸道菌群平衡，改善免疫損傷等降低COVID-19對機體的影響。

聯合使用益生菌、益生元制劑調節腸道微生物群仍然有望成為預防、治療COVID-19以及減少Long COVID綜合征帶來不適的新策略和新靶點，也為將來其他呼吸系統聯合胃腸道癥狀疾病的研究提供新思路。目前，益生菌、益生元對抗COVID-19的機制尚未完全闡明，仍需更多動物與臨床實驗進行深入研究與進一步探討。