終末期肝病神經系統并發癥發生機制的研究進展

楊世欣 曹攀 石春霞 王鈺鯤 張清奇 郭金 張丹眉 龔作炯

在終末期肝病 ( end-stage liver disease,ESLD)患者中,常伴有認知和意識障礙、行為異常、昏迷等中樞和周圍神經系統并發癥[1],包括肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)、肝性脊髓病(hepatic myelopathy,HM)、彌漫性腦水腫、獲得性肝腦變性和滲透性脫髓鞘綜合征等。神經系統并發癥嚴重影響了ESLD患者的日常生活和工作能力[2],尤其表現為睡眠覺醒節律紊亂[3];同時,患者的親屬也承擔著重大的經濟和心理負擔[4]。因此,早期識別、診斷ESLD神經系統并發癥,對提高患者生活質量、減輕經濟負擔至關重要。

ESLD神經系統并發癥的發病機制復雜,迄今尚未完全清晰。目前,大多數學者認為氨在其發病機制中起主要作用[5]。除了高氨血癥,其他致病因素如氧化應激、全身炎癥、錳升高、肝移植(liver transplantation,LT)等也可能協同誘導和加重神經系統并發癥。本文就近年來ESLD神經系統并發癥的發生機制研究進展作一概述,以期為臨床治療提供策略。

一、高氨血癥

大量研究表明[6,7],氨是與肝衰竭相關的神經病理生理過程的主要參與者。在ESLD患者中,肝臟解毒功能降低,來自腸道的氨等有害物質直接進入體循環并至腦組織,導致腦功能障礙,包括記憶力受損、注意力縮短、睡眠-覺醒倒置、腦水腫、顱內高壓、癲癇發作、共濟失調和昏迷等一系列神經精神系統癥狀[8]。細胞外液中的氨通過擴散、通道、與K+競爭K+轉運蛋白和通道、水通道蛋白穿過細胞膜,影響膜電位和細胞內pH,從而導致腦代謝紊亂和一系列的繼發神經系統并發癥。A.Martinez-Hernandez等[9]用光學顯微鏡免疫組織化學技術檢測到谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS) 在大鼠腦中分布定位于神經星形膠質細胞中,因此星形膠質細胞是氨毒性的主要目標。然而,與星形膠質細胞共同培養的神經元幾乎不受暴露于氨神經毒素的影響,這種神經保護作用可能是由星形膠質細胞清除自由基的能力、對氨的解毒作用和(或)其神經營養作用介導的[10]。在高氨血癥狀態下,星形膠質細胞內谷氨酰胺積累,產生滲透壓并膨脹。星形膠質細胞內合成的過量谷氨酰胺被輸送到線粒體,并被代謝為氨和谷氨酸。氨水平過高會導致線粒體膜電位受損,并損傷線粒體功能[11],而線粒體是中樞神經系統(CNS )細胞中以 ATP 形式產生化學能的中心。隨后,線粒體功能障礙導致中樞神經系統細胞的能量代謝異常。同時,氨會促進老化大腦的突觸功能受損,從而導致記憶力減退[12]。

二、氧化應激

氧化應激,即活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產生與抗氧化系統的清除能力之間的不平衡,是酒精、藥物、病毒感染、環境污染物和飲食成分等多種因素引起肝損傷的關鍵因素,會導致肝細胞內蛋白質、脂質和 DNA 的降解[13],進而導致肝病的進展。ROS通常在細胞消耗氧氣的過程中自然產生,是氧化磷酸化系統的副產物。無論何種病因引起的肝功能障礙,慢性肝病通常伴有氧化應激增加。ROS主要通過細胞色素P450酶在肝細胞的線粒體和內質網中產生[14],參與肝纖維化反應并導致缺血壞死和細胞凋亡。此外,氨刺激的星形膠質細胞激活 N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate,NMDA) 受體,從而降低抗氧化酶的活性并增加 ROS 的產生[15]。藥物的攝入也可以通過增加細胞氧化劑和脂質過氧化以及肝臟中抗氧化劑的消耗來誘導氧化應激[16]。過量的氧化劑可以氧化 RNA,從而破壞大腦中蛋白質合成。因此,在臨床工作中,檢測肝細胞中的氧化標記物可以為臨床診斷肝損傷程度并觀察藥物療效提供方案。

三、錳

錳(manganese,Mn)是一種必需的微量金屬,對正常的細胞功能和新陳代謝至關重要。然而,與其他必需金屬不同,Mn的細胞水平穩態機制尚未確定。在ESLD中,肝功能受損導致氨、錳等神經毒素排出不足,從而進入腦循環;此外,門體分流也可以促進神經毒素進入腦循環[17]。過量的Mn積聚在基底神經節的富含鐵(ferrum,Fe)的大腦區域,特別是在蒼白球中,從而破壞多巴胺能功能,導致運動功能障礙[18]。Kang Liu[19]等通過研究揭示了HM患者運動相關灰質區域的異常。尸檢和常規MRI研究證實,慢性肝功能衰竭和肝性腦病患者的廣泛灰質丟失是由于基底神經節中順磁性物質的沉積,尤其是錳[20]。前田[21]等發現,在T1W1顯示高信號的大腦區域,平均錳濃度高于正常水平。因此,推斷高濃度錳的沉積可能導致T1加權圖像上的高信號和蒼白球神經細胞死亡。

四、肝移植后神經系統并發癥

肝移植 (liver transplantation,LT) 是治療終末期肝病的唯一方法[22]。隨著LT的技術進步,特別是免疫抑制和重癥監護治療技術的提高,LT后長期幸存者的數量較前增加。因此,慢性神經系統并發癥的檢出率也隨著移植受者存活率的提高而增加。神經系統并發癥仍然是LT后常見的并發癥。盡管部分患者的神經認知功能在LT術后存在短期改善[23],但是仍存在一些LT患者在 LT 后表現出持續的神經認知癥狀[24],甚至持續數年,其中包括既往沒有肝性腦病發作史的患者。

LT后的神經系統并發癥包括腦病、譫妄、幻覺、妄想和癲癇發作等,其中以腦病最為常見[22]。這些并發癥的性質和程度可能與營養缺乏有關,例如蛋白質營養不良以及維生素和微量元素缺乏[25]。神經系統并發癥的發展通常與免疫抑制劑的神經毒性和機會性感染有關,他克莫司與免疫親和素的結合會阻斷蛋白質對神經元功能的保護作用,環孢菌素A通過抑制誘導型一氧化氮合酶活性,降低腦內NO水平,從而導致血管收縮。減少抑制劑的使用或轉換為替代藥物通常會改善臨床癥狀[26]。終末期肝病模型 (model of end-stage liver disease,MELD) 評分≥20分是神經系統并發癥發展的獨立危險因素[27]。此外,在 LT之前存在糖尿病、飲酒或顯性HE的患者,移植后發生神經系統并發癥的風險增加[28],且認知異常更為嚴重,神經系統結局更差。LT 后的神經系統并發癥嚴重影響患者的生活質量并導致住院時間延長,給醫療保健系統造成進一步的經濟負擔。

五、小結

ESLD伴神經系統并發癥發病率較高,病理基礎復雜,其發病機制目前尚未清楚。盡管長期以來,大多數學者認為氨中毒學說為其主要關鍵發病機制,然而這一機制不是神經系統并發癥的唯一原因,其他因素之間的相互作用也對發病機制有所貢獻。氨與其他因素相互影響,共同加重肝損害并引起神經系統并發癥。深入研究和探討ESLD神經系統并發癥的發病機制,可以為協助臨床早期診治提供方向,并有效改進治療方案,改善患者預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。