兒童非人類免疫缺陷病毒肺孢子菌肺炎3 例報告并文獻復習

余杭 楊志國 張婧杰 徐丁

肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是一種由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii，PJ）感染引起的真菌性肺炎，與T 細胞抑制、巨噬細胞缺陷或其他免疫功能缺陷相關[1]。作為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者最常見且嚴重的并發癥之一，其危害已被人們所熟知。然而，隨著免疫抑制相關疾病的不斷增加，PJP 的發病率在其他患者群體中也呈上升趨勢，包括長期激素治療、血液或實體惡性腫瘤、器官移植以及接受免疫調節或生物治療的患者[2]。盡管如此，關于非HIV 相關的PJP 的臨床數據仍相對有限，尤其是在兒童患者中。因此，本研究報道了我院3 例非HIV PJP 患兒的臨床資料，并結合文獻復習，對相關臨床特點及診療經過進行討論。

1 臨床資料

病例1，男，11 歲。2018 年7 月確診為局灶增生性紫癜性腎炎Ⅲa 期，確診后至本次入院期間行7 次環磷酰胺沖擊治療，并長期間斷行激素、免疫抑制劑治療，入院前2 個月使用醋酸潑尼松（1.25mg·kg-1·d-1）與嗎替麥考酚酯（25mg·kg-1·d-1）。2022 年6 月19 日患兒因咳嗽、胸悶、呼吸困難持續5 天入我院。體格檢查示精神反應可，肺部未聞及干、濕性啰音。入院當天飲水后出現劇烈咳嗽、呼吸困難，呈端坐呼吸，經皮血氧飽和度降至88%，遂即轉入PICU。入院各項檢查示：白細胞3.5×109/L，淋巴細胞1.33×109/L，淀粉樣蛋白A 15.25mg/L，血沉18mm/h，C 反應蛋白3.6mg/L，CD4+T 細胞亞群24%，CD8+T 細胞39.7%，NK 淋巴細胞10.7%，總B淋巴細胞亞群25.6%，總蛋白54.6g/L，白蛋白33.3g/L。乳酸脫氫酶447U/L，真菌（1，3）-β-D 葡萄糖檢測（G 試驗）325.6pg/mL，尿微量白蛋白51mg/L，尿隱血3+，肌酐44.2μmol/L，胸部X 線示雙肺野多發斑片影。CT 檢查示雙肺多發斑片影、條索狀影。結核桿菌雙因子檢測、HIV 血清學檢測、血培養、咽拭子培養均為陰性。入院診斷：①急性支氣管炎；②腎型過敏性紫癜。起初予以頭孢唑肟抗感染、化痰、擴容等對癥治療，入院3 天病情惡化，行有創呼吸機輔助通氣。第4 天完善支氣管肺泡灌洗液高通量基因檢測（mNGS）示存在耶氏肺孢子菌（序列數2945）、人類皰疹病毒5 型（序列數17）、人類皰疹病毒4 型（序列數2）、人類皰疹病毒1 型（序列數1），考慮耶氏肺孢子菌感染，予以管飼復方磺胺甲噁唑片（TMP-SMX，18mg·kg-1·d-1），每12h 給藥1次，療程3 周。同時聯合美羅培南抗感染等治療，在治療8 天后，肺部影像示病變情況改善，臨床明顯好轉并順利撤機，患兒病情好轉出院。出院后3周復查胸部CT 示右肺下葉外側基底段少許炎癥，較之前吸收。在1 年的隨訪中，感染未復發。

病例2，男，13 歲。2018 年4 月確診為急性淋巴細胞白血病（B-ALL 中危）后，先后行VDLD方案（長春新堿+柔紅霉素+培門冬酶+地塞米松）、CAM 方案（環磷酰胺+阿糖胞苷+巰嘌呤）、大劑量甲氨蝶呤鞏固等治療，1 年后常規化療至療程結束，現處于維持期。2021 年2 月5 日因咳嗽、發熱、氣促3 天就診我院。查體：體溫38.6℃，右側肺部呼吸音減低。實驗室檢查結果提示存在炎癥反應（白細胞2.4×109/L，淋巴細胞0.25×109/L，中性粒細胞1.47×109/L，單核細胞比率0.26%，C 反應蛋白74.72mg/L，淀粉樣蛋白A 163.36mg/L，降鈣素原0.175ng/mL，血沉53mm/h），血紅蛋白97g/L，血小板185×109/L，CD4+T 細胞亞群51.7%，CD8+T 細胞41.2%，NK 淋巴細胞2.9%，總B 淋巴細胞2.8%，總蛋白47.1g/L，白蛋白29.1g/L，乳酸脫氫酶654U/L，G 試驗202.50pg/mL，肌酐31.3μmol/L，痰 培養示鮑曼不動桿菌陽性，胸部CT 示雙肺散在絮狀、斑片狀影。結核桿菌感染T 細胞檢測、HIV 血清學檢測均為陰性。入院診斷：①重癥肺炎；②急性淋巴細胞白血病。入院第2 天患者突然出現呼吸急促，后在高流量面罩吸氧下，經皮血氧飽和度維持在85%～90%，遂轉入PICU。結合患兒病史、體征及相應檢查，高度懷疑耶氏肺孢子菌感染，遂予以口服TMP-SMX（17mg·kg-1·d-1），每6h 給 藥1 次，療程3 周。第3 天在無創呼吸機輔助通氣下，經皮血氧飽和度約85%，動脈血氣分析結果示氧分壓55mmHg，二氧化碳分壓28mmHg，遂給予有創呼吸機輔助通氣。第4 天深部痰液mNGS 示肺孢子菌（序列數28624）、齲齒放線菌（序列數96167）、副流感嗜血桿菌（序列數13669）、人類皰疹病毒7 型（序列數895）、人巨細胞病毒（序列數20）、人類皰疹病毒6B（序列數12）、人類α 皰疹病毒1 型（序列數9）。在TMP-SMX 治療7 天后，肺部影像學好轉，臨床癥狀明顯改善并順利撤機。經聯合美羅培南、更昔洛韋抗感染、化痰、營養心肌等對癥治療后，患兒病情好轉出院。出院后4 周復查胸部CT示右肺上葉后段少量絮狀滲出。在2 年的隨訪中，感染未復發。

病例3，女，4 個月。出生后20 余天確診為卡梅綜合征，出院后長期服用西羅莫司口服液（0.6mL/d，療程3 個月），醋酸潑尼松片（3mg·kg-1·d-1，逐漸減量，療程2 個月），并定期復查。2023 年1 月13 日因發熱7 天，呼吸困難4 天，伴咳嗽咳痰，于外院帶氣管插管轉入我院。查體：體溫38℃，左耳后可見4cm×5cm 暗紅色斑塊，聽診雙肺可聞及濕性啰音及喘鳴音。入院完善相關檢查：白細胞7.8×109/L，淋巴細胞1.11×109/L，中性粒細胞5.67×109/L，中性粒細胞比率0.73%，單核細胞比率0.08%，淀粉樣蛋白A 136.8mg/L，血紅蛋白102g/L，血小板246×109/L，C反應蛋白7.8mg/L，降鈣素原0.251ng/mL，白介素-6 21.10pg/mL，血沉14mm/h，總蛋白63.3g/L，白蛋白28.7g/L，丙氨酸氨基轉移酶43U/L，乳酸脫氫酶1 402U/L，G 試驗＞600pg/mL，肌酐16.1μmol/L，痰培養示鮑曼不動桿菌陽性，胸部X 線示雙肺野彌漫性絮狀影。HIV 血清學檢測陰性。入院診斷：①重癥肺炎；②卡梅綜合征；③房間隔缺損。入院后予以萬古霉素聯合舒巴坦抗感染、化痰、保肝等對癥治療，期間出現反復心率下降，最低可降至30 次/min，多次行胸外按壓、復蘇囊加壓給氧等搶救治療。入院第9 天順利撤機，但仍有間斷高熱，高濃度面罩吸氧下血氧飽和度維持在90%。第11天完善胸部CT 示雙肺斑片狀磨玻璃影。入院第12天深部痰液mNGS 示肺孢子菌（序列數155）、鮑曼不動桿菌（序列數997227）、細環病毒29 型（序列數5）、人類皰疹病毒1 型（序列數1），考慮合并耶氏肺孢子菌感染，予以口服TMP-SMX（20mg·kg-1·d-1），每6h給藥1 次，療程3 周。治療8 天后，復查胸部CT 較前好轉，臨床癥狀明顯改善，患兒病情好轉后出院。在半年隨訪中病情無復發。

2 討論

與HIV 感染的PJP 相比，非HIV 型PJP 起病急，病程進展快，易出現呼吸衰竭，死亡風險高[3]，通常表現為發熱、干咳、呼吸困難、呼吸急促、嚴重氧合障礙，伴或不伴肺部濕性啰音[4]，與本研究3 例患兒臨床特征大致相符，該3 例患兒均行有創呼吸機治療，預后好，肺部感染均痊愈后出院。病例1 以咳嗽、呼吸困難入院，但肺部聽診未見明顯異常，這與之前研究相似[5]，部分PJP 患兒可出現癥狀與體征分離表現。本研究3 例患兒均存在乳酸脫氫酶和G 試驗水平明顯升高，說明乳酸脫氫酶、G 試驗可作為PJP 輔助診斷指標。有研究表明[6]，當乳酸脫氫酶＞379U/L 和G 試驗＞285.8pg/mL 時，對PJP的診斷靈敏度和特異度分別為85%和77%，92%和96%，但該研究并未對患兒基礎疾病進行分組討論，Damiani 等[7]發現在不同基礎疾病中G 試驗診斷效能存在差異，在血液惡性腫瘤中靈敏度只有64%。因此對于臨床表現疑似PJP 且G 試驗陰性的患兒，應綜合分析，以免漏診。

非HIV 型PJP 的肺部影像學表現以雙側彌漫性間質浸潤為特征，疾病初期X 線示肺部常無明顯變化，因此對于疑似PJP 的患兒應盡早完善胸部CT 檢查。PJP 的CT 檢查[8]典型表現為彌漫性磨玻璃影，有小葉間隔增厚，隨病情進展可出現肺泡滲出性改變，呈現鋪路石征。由于常合并其他感染，PJP影像學表現并不典型，本組病例以斑片狀影多見，與國內報道相似[9]。診斷PJP 的金標準是在肺實質或下呼吸道分泌物中證實PJ 的存在。目前國內多采用對呼吸系統標本（深部痰液或肺泡灌洗液）進行六胺銀染色鏡檢、mNGS 或PCR 檢測對PJP 進行確診[5，9，10]。本研究1 例診斷通過肺泡灌洗液、2 例通過深部痰液行mNGS 發現耶氏肺孢子蟲序列。2 例患兒由于病情不能耐受支氣管鏡，采用了誘導痰液NGS 診斷為PJP。這3 例患兒都存在免疫抑制等高危因素，結合臨床癥狀及影像學檢查，且治療后明顯好轉，因此PJP 的診斷基本明確。有報道稱大部分非HIV 型PJP 患兒有免疫抑制基礎疾病，病程中多伴有人類皰疹病毒和細菌感染，是治療失敗的危險因素[11]。本研究3 例患兒均合并人類皰疹病毒感染，1 例合并副流感嗜血桿菌，因合并混合感染病情嚴重，所有患兒均行有創呼吸機和抗PJ 及抗菌治療，1 例聯用更昔洛韋治療，另外2 例未采用抗人類皰疹病毒治療，3 例均治愈出院，考慮感染以PJ為主。

對于PJP 的診斷，除臨床表現、生化指標、影像學特征、病原體檢測外，需同時結合感染的危險因素進行分析。本研究中3 例患兒均存在基礎疾病，有糖皮質激素和（或）免疫抑制劑用藥史，3 例外周血淋巴細胞總數下降，2 例完善淋巴細胞亞群檢查中，1 例NK 細胞、總B 淋巴細胞明顯下降，是PJP的高危人群。日本Shoji 等[12]在研究中發現，220例PJP 患兒基礎疾病以血液系統惡性腫瘤（45.0%）最常見，其次為實體腫瘤（37.7%）、原發性免疫缺陷病（27.7%）、實體器官移植（12.7%），而目前國內尚缺乏大樣本的統計數據，對于存在高危因素的個體，進行PJP 預防治療非常重要。歐洲白血病感染會議（ECIL）指南[13]針對PJP 的預防性治療建議為：ALL 患者從誘導治療至維持治療結束；自體和異基因造血干細胞移植患者從植入至移植后分別至少4個月和6 個月；對于應用阿侖單抗、氟達拉濱、利妥昔單抗及長期應用大量激素（潑尼松20mg/d，超過4 周）等藥物的患者，建議至完成治療后至少6 個月。對于肝移植患者，歐洲肝病協會（EASL）[14]建議在移植后應接受至少6～12 個月的預防性治療。改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）[15]建議腎移植患者在移植后也應給予至少6 個月的預防性治療。而目前對于實體瘤、自身免疫性疾病、腎臟疾病及其他需要長期使用激素或免疫抑制劑治療的慢性疾病，尚缺乏專家共識。

對于臨床疑似非HIV 型PJP 患兒，建議立即抗PJ 治療。本研究中2 例患兒入院4 天內開始PJP治療，在治療7～8 天時出現臨床改善并順利撤機，與之前報道類似[5]。1 例患兒入院12 天開始PJP治療，因診斷延遲致開始治療時間較晚，但經抗PJ治療后，肺部感染治愈。3 例患兒抗PJ 治療方案為單用TMP-SMX，TMP 劑量按15～20mg·kg-1·d-1計算，分2 次或4 次給藥，療程21 天，肺部感染均好轉出院。國內有報道卡泊芬凈聯合TMP-SMX 在重癥非HIV 型PJP 患者中取得了較好的療效[9]，且優于單用TMP-SMX 治療[16]。也有研究認為，二者聯用的治療作用較單藥并無顯著性差異[17]。但本研究表明，PJ 對磺胺類藥物敏感，所以仍被推薦為一線治療藥物。

綜上所述，對于有基礎疾病、免疫抑制高危因素的非HIV 感染PJ 患兒，急性起病，出現發熱、干咳、進行性呼吸困難等癥狀，肺部影像學示磨玻璃改變，伴有LDH、G 試驗升高，應高度懷疑PJP。因此類患兒肺部體征、胸片有時表現不明顯，所以應盡早完善CT 檢查，并推薦早期應用NGS 診斷此類不常見病原菌，在及時給予TMP-SMX 治療的同時應注意混合感染，而對于高危患兒規范性預防用藥，仍有待于進一步探索。