未成年人高尿酸血癥的研究進展

鄧雨?戶艷玲?王新梓?于思明

【摘要】高尿酸血癥發病率逐年升高，呈年輕化趨勢發展，未成年的高尿酸血癥患者是未來痛風和腎臟損害等疾病的潛在發病人群，對社會、家庭和未成年人健康造成很大隱患。目前國內外對未成年人高尿酸血癥關注相對較少，缺乏統一的診斷及治療標準和指南。該文對未成年人高尿酸血癥的流行病學、診斷標準、發病因素與相關疾病的關系及治療進行匯總綜述，以期更好地認識和掌握未成年人高尿酸血癥的特點并指導臨床診療。

【關鍵詞】未成年人；高尿酸血癥；痛風；流行病學；診斷標準；發病因素

Research progress on hyperuricemia in juveniles Deng Yu△， Hu Yanling， Wang Xinzi， Yu Siming. △Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China

Corresponding author， Yu Siming， E-mail： m13804561925@163.com

【Abstract】The incidence of hyperuricemia （HUA） has been increased year by year， showing a trend of younger onset. Juvenile HUA patients are potentially susceptible to gout and renal damage in the future， which pose significant hidden threat to the society， family and juvenile health. At present， juvenile HUA has been rarely studied at home and abroad， and unified diagnostic and treatment criteria and guidelines are still lacking. In this article， the epidemiology， diagnostic criteria， etiological factor， relationship with related diseases and treatment of juvenile HUA were summarized and reviewed， aiming to better understand and grasp the characteristics， and guide clinical diagnosis and treatment of juvenile HUA.

【Key words】Juvenile； Hyperuricemia； Cout； Epidemiology； Diagnosis criteria； Pathogenesis factors

高尿酸血癥（HUA）是由多種原因引起嘌呤代謝異常，導致血清尿酸合成增多和（或）排泄減少，進而引起血清尿酸水平異常升高的代謝性疾病。HUA是繼糖尿病、高血壓、高脂血癥后“第四高”的重要危險因素，現已成為我國發病率僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病［1-2］。隨著近幾十年中國社會經濟快速發展、飲食結構多樣化等，HUA患病率逐漸增加，且患者呈年輕化、低齡化趨勢發展。正常人群的HUA早期多無明顯臨床表現，HUA是代謝性綜合征、腎臟病和心血管疾病等的危險因素，因此早期發現和及時干預對改善患者預后非常重要。如能得到盡早、適當的治療，將減少未成年HUA患者進展為痛風甚至引起腎損傷的風險［3］。未成年人HUA患病率升高的同時，卻缺乏大眾相對應的關注和重視，因此本文對近年未成年人HUA研究進展予以綜述，為臨床診治該類人群患者提供參考。

一、流行病學

目前，關于我國未成年人人群中HUA患病率的報道不一，既往研究表明，中國兒童和青少年患病率為10.1%～25.4%，且大多研究局限于特定區域、樣本量小以及年齡段診斷標準不一致。我國一項匯總2009—2019年11項涉及58 993名3～19歲兒童和青少年的研究表明，未成年人HUA患病率約為23.3%，其中男孩HUA患病率為26.6%，女孩HUA患病為19.8%［4］。國外一項針對醫院兒科門診就診的5000例1～14歲患者統計中，有1301例兒童患有HUA，患病率高達26.02%，男、女患兒分別占65.49%和34.51%［5］。有研究表明，0～18歲人群中HUA患病率隨年齡增長而明顯增加，以青春期12～18歲群體患病率居高，且其變化特點在男性中比女性更明顯，可能與男性睪酮增加尿酸水平，以及女性雌激素增加尿酸排泄有關，而且研究估計性別差異會從青春期持續到成年期，該結論與先前的多項研究一致［4， 6］。且有研究表明HUA患病率在沿海高于內陸，城市高于農村，可能與飲食習慣、地域特點等相關［7］。關于未成年人HUA的流行病學和特征等調查研究，有待于進一步開展多學科全方位研究驗證。

二、診斷標準

臨床醫師對成人HUA的診斷標準參考中華醫學會內分泌學分會制定的《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》，即HUA指成年男女非同日空腹狀態下，2次檢查血清尿酸水平> 420 μmol/L［8］。但在國內外并未有針對未成年人HUA的診斷標準，目前尚缺乏一個明確的、公認的與年齡和性別相關的參考區間，大部分研究參考成年人HUA的診斷標準。也有研究將血清尿酸高于同種族、同年齡和同性別的正常健康人群血清尿酸水平第95百分位數定義為HUA［9］。有研究顯示，血清尿酸水平在新生兒出生時最低，出生24 h后開始上升，3 d后基本穩定至青春期，而男性和女性青春期以后血清尿酸變化規律不一致，男性青春期后血清尿酸水平增長較女性快，女性在進入更年期后血清尿酸水平增長較為迅速，因此應考慮年齡、性別等因素來定義未成年人HUA診斷標準［6］。有國外研究將未成年人HUA定義為：血清尿酸水平1歲前> 500 μmol/L，1～10歲> 320 μmol/L，11～15歲（男）> 470 μmol/L，11～15歲（女）> 350 μmol/L，15～18歲同成年人標準［10］。因診斷標準不一致，各地區在未成年人HUA的流行病學、臨床診療等有差異，因此相關指南和共識應該加以關注，以期更好指導臨床。

三、發病因素

尿酸生成過多和（或）排泄不足可導致血清尿酸水平異常升高、嘌呤代謝紊亂，從而發生HUA。未成年人發生HUA的病因可能有以下幾點。

1. 飲食因素

經濟發展和生活水平不斷提高，導致飲食結構從傳統的蔬菜和碳水化合物發生轉變，形成種類多樣但以肉類、乳制品和甜品飲料等富含嘌呤和果糖的食物為主的飲食習慣［11］。未成年人HUA的發生、發展與飲食結構有著直接關系［12］。正常嘌呤飲食狀態下，產生800～1000 mg的尿酸，其中200～300 mg是從飲食來源的外源性嘌呤中產生的［13］。尤其是未成年人飲食不加節制，喜食海鮮魚類、富含果糖飲料、火鍋等食物，消化功能較成人弱，且缺乏運動、不喜飲水，這些不良生活習慣也導致HUA的年輕化。因此飲食生活干預、限制酒精及高嘌呤或高果糖食物的攝入對早期控制HUA至關重要。

2. 遺傳因素

HUA是遺傳和環境因素共同作用的多基因相關疾病，具有一定的家族聚集患病現象。人群隊列的基因關聯研究發現，HUA遺傳可能性為27%～41%，內在遺傳與外在環境因素兩者所占比例分別約為55%、45%［14］。HUA與遺傳環境和基因突變導致的酶缺乏有密切關系，如Lesch-Nyhan綜合征（LNS）是由次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶缺失所引起的罕見先天遺傳性疾病，從嬰兒期開始體內的血清尿酸水平異常升高，臨床表現為嚴重HUA、運動發育遲緩、智力障礙等特點［15］。現代研究發現，HUA的遺傳因素主要見于LNS、糖原貯積病、磷酸核糖焦磷酸合成酶活性過高、家族性青少年高尿酸性腎病和髓質囊性腎病等［12］。

3. 繼發性HUA

除了遺傳因素引發的HUA外，繼發于其他因素和疾病的HUA更為多見。Kumar等［5］在對兒童和青少年門診患者研究中發現，常見可能引發HUA的疾病有胃腸炎（23.98%）、呼吸道感染（23.14%）、哮喘（15.45%），還有腎病綜合征（5.38%）和癲癇（2.38%）。腫瘤溶解綜合征可引起尿酸堆積超過腎小球的濾過能力，繼而出現HUA合并癥［16］。除急慢性疾病以外，需要關注能引發HUA和痛風的藥物，如增加近端小管對尿酸重吸收以及尿酸分泌增加的利尿藥，以及降低尿酸排泄分數的乙胺丁醇等。常見的導致HUA藥物有抗結核藥、阿司匹林、利尿劑、免疫抑制劑、果糖及木糖醇等［17］。

四、HUA與相關疾病的關系

1.肥 胖

WHO將兒童肥胖癥定義為21世紀最嚴重的公共健康問題之一，已成為全球性“流行病”，未成年人中肥胖者所占比例超過30%［18］。韓國針對兒童和青少年HUA的調查顯示，肥胖參與者中HUA的患病率高于非肥胖參與者，同時HUA患兒腹部肥胖的患病率高于非HUA患兒，與美國、意大利和臺灣未成年人研究結果一致［19］。研究顯示，肥胖兒童和青少年的尿酸水平與BMI、脂肪量以及游離脂肪量呈正相關，而且與減肥期間脂肪量的減少呈正相關，合理膳食和運動結合可以使尿酸降低約53 μmol/L［20］。肥胖引起HUA的機制可能為：人民生活水平提高，富含嘌呤的食物攝入過多，導致外源性嘌呤合成增多；內臟脂肪堆積影響尿酸合成和代謝，內臟脂肪產生大量游離脂肪酸，導致肝臟合成過多LDL、尿酸產生亢進，脂肪堆積產生胰島素抵抗進而使腎臟尿酸排泄減少［21］。

2. 痛 風

HUA是痛風發展的高危因素和發病基礎，痛風患者在某一階段必有HUA表現，二者是同一疾病的不同狀態，其中約有36%的HUA患者可發展為痛風［22］。有研究表明，長期HUA患者體內存在沉默狀態的單鈉尿酸鹽（MSU）結晶沉積，而痛風是MSU晶體沉積誘發的炎癥反應［23］。

3. 腎臟疾病

HUA與腎臟疾病互為因果，是腎臟相關疾病和尿酸結石等的致病因素，腎臟疾病也是引起HUA的常見病因［24］。一項針對170例慢性腎臟病兒童的研究表明，腎小球濾過率≥90 mL/（min·1.73 m2）

是慢性腎臟病兒童血清尿酸升高的保護因素，較高的尿素氮水平與血清尿酸≥390 μmol/L呈正相關［25］。HUA可直接或間接損傷腎臟，其機制可能為：HUA導致MSU晶體沉積于腎小管和腎間質中，引起腎實質性損傷；另外尿酸結石形成可直接造成腎前性損傷，造成梗阻、積水、感染甚至出血等損傷。間接機制可能通過炎癥反應、血管重塑、激活腎素-血管緊張素、糖脂代謝異常等途徑發揮作用。長此以往，導致腎實質損傷，引起血清肌酐水平升高，腎小球濾過率水平降低，導致腎臟纖維化和腎衰竭。腎臟損傷反過來影響尿酸排泄障礙，加重HUA［26］。

4. 高血壓

高血壓是HUA和痛風的第一大共患病，與HUA之間相互影響、相互作用，HUA誘導高血壓發生，同時血壓升高可進一步影響尿酸的合成與代謝，增加HUA的發病率。一項探討蘇州大學

11 858名學生HUA檢出率的研究中發現，58%的高血壓組大學生檢出HUA，是血壓正常組的2倍，高血壓與大學生HUA呈正相關［27］。究其原因，可能為HUA多通過氧化應激、炎癥反應、激活腎素-血管緊張素、血管平滑肌細胞重塑等機制導致血壓升高，高血壓引起血管病變以及動脈硬化，對腎臟損傷尤其是入球小動脈最為明顯，繼而尿酸排泄減少，易并發HUA［9］。此外，降尿酸藥物可輕度降低HUA患者的血壓，而部分利尿劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑可抑制腎臟對尿酸的排泄，引起HUA［14］。

5. 糖尿病

糖尿病是HUA的常見并發癥之一，HUA是糖尿病的重要危險因素和常見并發癥，兩者相互影響，胰島素抵抗是兩者間的橋梁。尿酸與高血糖的聯系在19世紀被發現，血清尿酸水平每增加88.4 μmol/L，2型糖尿病的風險就會增加6%［28］。有研究表明，糖代謝水平不同，其血清尿酸水平也不同，糖尿病患者更易發生HUA，可能通過氧化應激、腎損傷以及高胰島素血癥等影響尿酸的排泄［29］。

6. 心血管疾病

心血管疾病已成為全世界的主要死亡原因，一項大樣本研究發現，美國12～18歲青少年的血清尿酸水平升高可能會增加其心血管風險，尤其血清尿酸水平較高的青少年女性［30］。該結果與大多數流行病學研究發現一致，即血清尿酸水平升高與心血管之間存在關聯，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、卒中、充血性心力衰竭和心房顫動等［31-32］。

實驗和臨床研究已經證實，升高的血清尿酸水平對心血管產生有害影響的機制可能為：氧化應激、減少一氧化氮和內皮功能障礙的可用性、促進局部和全身炎癥、血管收縮和血管平滑肌細胞增殖、胰島素抵抗和代謝失調等［33］。

7. 代謝綜合征

國內外研究表明，HUA與代謝綜合征的發展和嚴重程度顯著相關，與其重要組分如高血壓、高血糖和高血脂等密切相關［28］。一項100例13.9～18.9歲的肥胖青少年研究中，約46例青少年發現血清尿酸升高，與較高的甘油三酯、LDL以及胰島素和胰島素抵抗的穩態模型評估呈正相關，且HUA青少年的代謝綜合征患病率較高，表明HUA是與代謝綜合征發展相關的獨立危險因素［34］。有研究證實，胰島素抵抗的兒童血清尿酸水平較非胰島素抵抗兒童明顯升高［12］。胰島素抵抗增加血液中胰島素水平，刺激腎臟對尿酸再吸收，從而增加血清尿酸水平［19］。代謝綜合征主要通過肥胖、胰島素抵抗、氧化應激和脂肪細胞因子等途徑作用，并和HUA互為因果［12］。

五、未成年人HUA的藥物治療

目前降尿酸的一線治療藥物主要有別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆。別嘌醇價廉效高，但因其治療過程中可能誘發致死性皮疹等不良反應，臨床使用率逐年下降，使用前建議進行HLA-B*5801基因監測（漢族人群基因陽性率為10%～20%），尤其腎功能不全患者［8， 35］。非布司他較別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶效果更好，特異性更強，但其具有潛在的心血管風險，應用于未成年HUA患者的有效性和安全性未定，有待進一步研究。苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉運蛋白1抑制腎小管重吸收，以促進尿酸排泄，適用于腎臟排泄不良型HUA，苯溴馬隆藥品說明書中，對于14歲以上的未成年人給出了推薦劑量，但對于14歲以下的兒童仍不推薦使用。拉布立酶是一種尿酸鹽氧化酶，可快速降低血清尿酸水平，從而預防腫瘤溶解綜合征所致的尿酸性腎病，療效顯著［36］。除上述藥物以外，還有未上市或正在開發的降尿酸藥物，但其對未成年HUA患者的療效和安全性均未探討，因此研究未成年HUA患者的藥物治療，以及指南共識的臨床實踐指導尤為重要。

開發對未成年HUA患者安全、有效的降尿酸藥物需求尚未得到滿足。在未成年HUA患者中，痛風或無癥狀的HUA可能與心血管疾病、腎臟疾病和遺傳性疾病密切相關。即使某些降尿酸藥物尚未被批準用于未成年HUA患者的適應證，可能臨床醫師仍在向這些患者開具降尿酸藥物的處方。這種超適應證的藥物應用凸顯了未成年HUA患者對治療藥物的需求［37］。

六、總結和展望

隨著我國經濟實力提升，人民生活飲食多樣化發展，HUA趨于年輕化、低齡化的問題不可忽視，呼吁未來工作和研究加強對未成年人HUA的關注，通過加強預防HUA的宣傳教育工作、改善未成年人的飲食結構等途徑，以及相關指南和專家共識研究制定符合中國未成年人HUA的診斷標準和治療意見，更好指導臨床診療。同時應重視中醫藥對未成年人HUA的診療，條件允許情況下開展相關的臨床觀察研究等，為臨床實踐用藥提供有價值的參考。

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（收稿日期：2022-10-30）

（本文編輯：林燕薇）