抗氨基甲酰化蛋白抗體在結締組織病中的研究進展

董蓉蓉?楊清銳?麻貞貞

【摘要】結締組織病（CTD）是一種常見的慢性自身免疫性疾病，常累及多器官、多系統，其診斷不僅需要臨床表現的支持，更有賴于特異性自身抗體的存在。抗氨基甲酰化蛋白（anti-CarP）抗體是近年來新發現的自身抗體，在多種CTD的診斷、分層及治療評估中發揮重要作用。該文就anti-CarP抗體在CTD中的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】抗氨基甲酰化蛋白抗體；結締組織病；類風濕關節炎；系統性紅斑狼瘡；系統性硬化病；干燥綜合征

Research progress on anti-carbamylated protein antibodies in connective tissue disease Dong Rongrong， Yang Qingrui， Ma Zhenzhen. Department of Rheumatology and Immunology， Shandong Provincial Hospital， Shandong University， Jinan 250021， China

Corresponding author， Ma Zhenzhen， E-mail： mazhenzhendz@163.com

【Abstract】Connective tissue disease （CTD） is a group of chronic autoimmune diseases characterized by pathological changes in systemic organs and multisystems. The diagnosis of CTD mainly depends on clinical manifestations and specific autoantibodies. As a newly discovered autoantibody in recent years， anti-carbamylated protein （anti-CarP） antibodies play an important role in the diagnosis， stratification and treatment evaluation of various CTDs. This article reviews the research progress on anti-CarP antibodies in CTD.

【Key words】Anti-carbamylated protein antibodies； Connective tissue disease； Rheumatoid arthritis;

Systemic lupus erythematosus； Systemic sclerosis； Sj?grens syndrome

結締組織病（CTD）是一組病程長、臨床表現多樣、預后差異較大的疾病，其診斷主要依賴臨床表現及特異性自身抗體的存在。在臨床實踐中，部分患者由于缺乏特異性自身抗體，導致早期診斷困難，因此探究新型抗體是研究CTD的重要部分。抗氨基甲酰化蛋白（anti-CarP）抗體是近年來發現的新型自身抗體之一，研究表明多種CTD患者體內anti-CarP 抗體水平明顯高于健康人群，且與疾病的診斷效率、風險分層及治療評估相關，有望成為CTD新型生物學標志物［1-2］。

一、anti-CarP抗體的功能特點

氨基甲酰化反應是一種非酶促、不可逆的蛋白翻譯后修飾過程，在這個過程中異氰酸形式的氰酸鹽與賴氨酸的ε-NH2基團側鏈結合，將賴氨酸轉化為高瓜氨酸［3］。現有的研究表明，人體內的氰酸鹽主要由尿素氮或血清硫氰酸鹽分解產生。生理條件下氰酸鹽水平較低，不能有效誘導氨基甲酰化反應的發生。但當血尿素氮升高、機體炎癥反應及吸煙時，體內多種蛋白質如白蛋白、血紅蛋白、LDL、纖維蛋白原、烯醇化酶、78 kDa葡萄糖調節蛋白、波形蛋白和α-1抗胰蛋白酶氨基甲酰化水平明顯增強［3-5］。其中，低轉運蛋白氨基甲酰化程度更高［6］。研究發現，蛋白氨基甲酰化參與機體的多項生理病理過程，與機體衰老、白內障、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病及神經系統疾病的發生相關［7］。此外，有研究認為氨基甲酰基與蛋白質氨基結合后正電荷受抑制，改變蛋白質表面離子的相互作用，引發蛋白質二級和（或）三級結構的構象變化，使蛋白質異常結構區域暴露，導致anti-CarP 抗體的產生［7-8］。

二、anti-CarP抗體與類風濕關節炎

類風濕關節炎（RA）是一種以滑膜炎、關節軟骨及骨破壞為主要特征的慢性炎性自身免疫性疾病。多項研究證實，RA患者體內存在anti-CarP抗體，且anti-CarP抗體陽性的RA患者首次發病年齡早，合理藥物治療前病程長，死亡風險是anti-CarP抗體陰性患者的1.79倍［9-11］。

1. anti-CarP抗體與RA診斷

2011年研究者首次在RA患者中發現了anti-CarP抗體，而后多項研究統計顯示RA患者中anti-CarP抗體的陽性率為30%～46%，且在不同人群中差異不大［1-2， 12-14］。Verheul等［13］的薈萃分析發現血清anti-CarP抗體陽性對RA疾病診斷的靈敏度為42%，特異度為96%；研究將血清anti-CarP抗體與RF和抗瓜氨酸肽抗體（ACPA）聯合應用于RA的診斷作對比，發現anti-CarP抗體診斷RA的特異度較高（98%～100%），但靈敏度較低（11%～39%）。Regueiro等［15］的研究發現三者聯合檢測有助于預測高危RA患者的疾病發展，改善RA的早期分類，其陽性預測值為96.1%，優于2010年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟 RA分類標準中定義的血清學標準（陽性預測值為88.8%）。

anti-CarP抗體同樣適用于RA的臨床前篩查。有研究者發現，在RA患者發病前14年已經可以在其血清中檢測到anti-CarP抗體的存在，時間與ACPA大致相同，早于RF，并在發病前抗體滴度逐漸增加［16］。與針對氨基甲酰化纖維蛋白原（CarFib）的抗體相比，針對氨基甲酰化胎牛血清（CarFCS）的anti-CarP抗體與未來RA的發生風險相關性更加明顯［16］。

anti-CarP抗體與RA的遺傳風險相關。Koppejan等［17］在109例北美土著人群RA患者一級親屬中開展血清學檢測，發現其anti-CarP抗體陽性率為18.3%；Alessandri 等［18］的研究中共納入141例歐洲RA患者一級親屬， 檢測發現anti-CarP抗體陽性率為9.2%。提示anti-CarP抗體對預測RA患者一級親屬的發病風險有一定價值。anti-CarP抗體如何參與RA的發病機制目前尚未可知，可能與RA患者HLA-DRB1*03表達增強有關。目前RA已知的遺傳風險幾乎均與共有表位（SE） HLA-DRB1等位基因相關， Regueiro等［19］進行薈萃分析發現，anti-CarP抗體陽性患者在排除SE及ACPA的影響后，HLA-DRB1*03等位基因表達較anti-CarP抗體陰性組高1.66倍。

2.? anti-CarP抗體與RA的骨破壞

已有多項研究證實anti-CarP抗體與RA較為嚴重的骨破壞相關，尤其是對于ACPA陰性的RA患者骨質破壞影像學進展更為明顯［11， 20-22］。因此，anti-CarP抗體可為RA患者的預后分層提供參考。在Humphreys等［11］的研究中共納入1995例RA患者，根據anti-CarP抗體檢測結果分為陰性組及陽性組，研究比較了2組RA患者的28處關節疾病活動度（DAS28）評分，結果提示陽性組RA患者疾病活動度更高，且該類患者的殘疾程度更為嚴重。anti-CarP抗體參與RA關節炎癥及骨質破壞的具體機制目前尚未完全明確。ONeil等［21］研究發現，RA患者關節滑膜組織中富含中性粒細胞，其產生中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）的能力明顯增強。NETs可以捕獲病原微生物，在固有免疫反應中發揮重要作用，并與炎性細胞的活化及炎癥級聯反應密切相關［23］。NETs形成的過程中，其瓜氨酸自身抗原及氨基甲酰化自身抗原外化到細胞外空間，RA成纖維樣滑膜細胞發揮抗原呈遞的作用，內化含有自身抗原的NETs，上調Ⅱ類主要組織相容性復合物的表達，誘導自身免疫反應及自身抗體的產生，但其誘導免疫反應的具體過程仍不清楚［24］。此外，RA患者關節間隙中低轉運蛋白較多，氨基甲酰化程度高，anti-CarP抗體可與之結合形成免疫復合物并進一步激活補體系統，該免疫復合物不易清除，易引發慢性炎癥反應，造成關節炎癥持續進展及骨質破壞的發生［7］。

3. anti-CarP抗體與RA-ILD

RA相關性間質性肺疾病（RA-ILD）是RA常見的并發癥，其診斷困難、預后差、缺乏有效治療手段，已成為RA患者的主要死亡原因之一。在Vidal-Bralo等［12］的研究中，共納入331例RA患者，最終發現anti-CarP抗體陽性患者死于呼吸系統疾病的概率是anti-CarP抗體陰性組的3倍以上（HR=3.19，95%CI 1.52～6.69，P = 0.002），這些呼吸系統疾病發生頻率由高到低依次為肺部感染、肺間質性病變及COPD等。隨后多項研究顯示anti-CarP抗體可能與RA-ILD的發生相關。竺紅等［25］的研究中納入186例RA患者、129例RA-ILD患者，結果顯示 RA-ILD患者anti-CarP 抗體滴度高于單純RA患者（21.14 kU/L vs. 11 kU/L，

P < 0.001）。Castellanos-Moreira等［26］納入139例RA患者，其中37例為RA-ILD患者，以CarFCS、CarFib和氨基甲酰化纖維蛋白/微絲蛋白嵌合高瓜氨酸多肽（CarCFFHP）為抗原進行對比，結果顯示anti-CarP抗體在RA-ILD患者中陽性率更高（抗CarFCS抗體 70% vs. 43%，P < 0.001；抗CarFib抗體 73% vs. 51%，P = 0.019；抗CarCFFHP抗體 38% vs. 19%，P = 0.015）；anti-CarP抗體陽性組合并RA-ILD的風險是anti-CarP抗體陰性組的2～4倍（抗CarFCS抗體 OR = 0.42，95%CI 1.13～10.40，P < 0.05；抗CarFib抗體OR = 2.85，95%CI 0.83～ 9.71，P > 0.05；抗CarCFFHP抗體 OR=3.11，95%CI 1.06～9.14，P = 0.015；抗CarFCS-IgA OR = 4.30，95%CI 1.41～13.04，P = 0.03）。目前anti-CarP抗體參與RA-ILD的致病機制尚不明確，有研究認為該抗體可能以肺內的高瓜氨酸肽為靶標促進后續的炎癥反應，參與RA-ILD的發生、發展［26］。另一種解釋是，由于蛋白水解酶的靈敏度增加而引發的炎癥級聯反應直接對肺部造成損害，而肺內發現的游離氨基甲酰化氨基酸加速了自由基和其他炎癥介質的產生［26］。總體而言，anti-Carp抗體有望為RA-ILD早期診斷及預后評估提供新的方向。

4. anti-CarP抗體與RA的治療評價

Kumar等［9］的研究中共納入60例RA患者，并給予阿巴西普治療，其中53例RA患者治療6個月、24例患者治療12個月。在給予阿巴西普治療的同時，93%的患者聯合應用抗風濕病藥物（87%的患者服用甲氨蝶呤，13%的患者服用來氟米特），88%的患者聯合應用潑尼松。研究結果顯示，接受阿巴西普治療6個月以上的anti-CarP抗體陽性RA患者，體內anti-CarP抗體水平、DAS28評分比治療前明顯下降， 且隨著用藥時間的延長，DAS28評分進一步下降。在一項基礎研究中，Verheul等［20］以24只膠原誘導關節炎（CIA）恒河猴為研究對象，分別給予阿巴西普（10 mg/kg）、托珠單抗（10 mg/kg）及安慰劑干預，每周1次共5周，最終應用半定量臨床評分（CIA評分<3分為亞臨床型關節炎；CIA評分≥3分為臨床型的關節炎）進行評估。結果顯示，阿巴西普干預組CIA恒河猴模型（n = 7）臨床評分較低（P = 0.02）且不會發展為典型的關節炎，同時anti-CarP抗體水平較未治療組有下降趨勢（P = 0.087）；托珠單抗干預組CIA恒河猴（n = 7）與未治療組臨床評分無明顯差異、無法避免關節炎的發展，anti-CarP抗體水平亦無明顯變化。2項研究結果均提示 anti-CarP抗體可作為阿巴西普在RA中治療效果的評價指標，而anti-CarP抗體能否評估其他生物制劑對RA的治療效果仍有待進一步研究。

三、anti-Carp抗體與SLE

SLE是一種以多種自身抗體產生伴多器官損傷為主要特征的全身性、自身免疫性疾病。多項研究顯示，SLE患者anti-CarP抗體滴度高于健康對照人群，但抗體陽性率相差較大，約8%～54%不等。我國Li等［27］的研究納入100例SLE患者，其anti-CarP抗體的陽性率為25%；日本Nakabo等［1］的研究納入241例SLE患者，其anti-CarP抗體的陽性率為22%；土耳其?zdemir等［28］的研究納入57例SLE患者，其anti-CarP抗體的陽性率為54.4%；Ziegelasch等［29］的研究納入236例瑞士SLE患者、205例荷蘭SLE患者，其anti-CarP抗體陽性率分別為9.8%和8.3%。造成這種差異的原因可能有2點：①研究隊列人群組成的差異；②可能與實驗中用于檢測anti-CarP抗體的抗原類型有關。已知在RA患者中使用氨甲酰化胎牛血清和CarFib檢測的anti-CarP抗體水平存在一定的差異，而目前在SLE患者中anti-CarP抗體水平的檢測方法尚未統一［30］。

1. anti-CarP抗體與SLE關節損害

anti-CarP抗體與RA的關節破壞相關，關節受累同樣是SLE的常見癥狀。針對anti-CarP抗體是否與SLE關節損害有關，Massaro等［31］納入78例關節受累的SLE患者，其中anti-CarP抗體的陽性率為46.1%，高于健康對照者的2.4%和無關節受累SLE患者的13.3%。Ceccarelli等［32］在此基礎上進一步探討anti-CarP抗體、ACPA、RF與SLE患者關節受累的關系。該研究納入152例SLE關節受累患者，其中anti-CarP抗體陽性率為28.3%。影像學證據顯示，anti-CarP抗體與SLE超聲檢測到的關節損害相關：anti-CarP抗體陽性的SLE患者超聲檢測到的關節損害比例高于anti-CarP抗體陰性的SLE患者（63.1% vs. 41.2%，P = 0.002）。該研究還顯示，ACPA作為SLE患者關節受累的生物學標志物，其特異度高（91.8%）但靈敏度低（47.8%），而anti-CarP抗體陽性的SLE患者ACPA的陽性率高于anti-CarP抗體陰性的SLE患者（23.2% vs. 6.4%，P = 0.001）。因此對于伴有關節損害的SLE患者，anti-CarP抗體是一種比ACPA更敏感的生物學標志物。同時SLE患者anti-CarP抗體的滴度與CRP、腫脹比率、超聲炎癥評分均呈正相關［31］。由此可見，anti-CarP與SLE患者的關節受累相關，可用于提示其未來出現關節損害的可能，有望成為評估SLE患者關節損害的生物學標志物。

2. anti-CarP抗體與SLE病情活動度

目前關于anti-CarP抗體與SLE病情活動度的研究并不多且結果各異。我國Li等［27］的研究顯示，anti-CarP陽性SLE患者的年齡、ESR、CRP、Ig、RF、3代抗環瓜氨酸肽抗體（CCP3）和D-二聚體均高于陰性組；補體（C）3、紅細胞、血紅蛋白低于陰性組。anti-CarP抗體的滴度與紅細胞和血紅蛋白呈負相關，與ESR、CCP3和總IgG呈正相關，即便剔除年齡和病程的影響后仍有統計學意義。該研究根據SLE病情活動度，將患者分為非活動組、輕度活動組、中度活動組及重度活動組；病情活動組SLE患者的anti-CarP IgG高于非活動組，以輕度活動組最高［anti-CarP IgG中位數：非活動組58.2 AU、輕度活動組87.8 AU，組間比較差異有統計學意義（P < 0.05）；中度活動組78.2 AU、重度活動組77.1 AU，組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）］。然而Massaro等［31］和Ceccarelli等［32］的研究也對anti-CarP抗體與SLE病情活動度的關系進行了探討，認為兩者無關。關于anti-CarP抗體與SLE患者病情活動度的相關性仍有待進一步驗證。

四、anti-CarP抗體與系統性硬化病

系統性硬化病（SSc）是一種病因和發病機制不明的，以局限性或彌漫性皮膚及內臟纖維化為特征的CTD。近年來，學者們對anti-CarP抗體與SSc進行了初步探討。Favoino等［6］的研究顯示，SSc患者anti-CarP抗體水平與健康對照者相近，而與患者年齡、改良羅德南皮膚評分（mRSS）呈負相關，其認為anti-CarP抗體滴度與皮膚受累程度呈負相關；但Riccardi等［33］的研究顯示，SSc纖維化亞組（包括皮膚彌漫性病變或間質性肺疾病）的患者anti-CarP抗體水平反而升高。這一矛盾的結果可能是由于皮膚富含氨基甲酰化蛋白，血清中的部分抗體與皮膚氨基甲酰化蛋白結合從而導致血清中抗體滴度降低；當血清中anti-CarP抗體滴度升高，皮膚中的氨基甲酰化蛋白逐漸飽和，血清中的anti-CarP抗體才逐漸顯現，尚需檢測SSc患者皮膚中氨基甲酰抗體來進一步驗證。Riccardi等［33］報道，anti-CarP抗體陽性組SSc患者發生皮膚彌漫性病變或間質性肺疾病的概率是陰性組的2倍，發生指端潰瘍的概率是陰性組的1.9倍；而在法國波爾多地區，anti-CarP抗體陽性的SSc患者發生皮膚彌漫性病變或間質性肺疾病的概率是陰性組的4倍以上，發生指端潰瘍的概率是陰性組的4倍。anti-CarP抗體可能在SSc纖維化病程中發揮重要作用，或許可作為SSc患者病情及預后分層的新型標志物。

五、anti-CarP抗體與原發性干燥綜合征

原發性干燥綜合征（pSS）是一種主要累及全身外分泌腺的自身免疫性慢性炎癥性疾病，以唾液腺和淚腺癥狀為主。來自歐洲的2項研究表明，pSS患者anti-CarP抗體陽性率為26.9%、30%，明顯高于健康對照者［2， 34］。Bergum等［34］的研究中納入78例pSS患者，結果發現pSS患者anti-CarP抗體滴度與其病灶評分、異位生發中心（GC）樣結構形成呈正相關，與刺激性唾液流量呈負相關。唾液腺內形成GC樣結構已成為pSS病情進展及預后不良的臨床標志，且與pSS患者繼發淋巴瘤的發生呈正相關［35］。anti-CarP抗體陽性的pSS患者異位GC樣結構的發生頻率升高9倍以上［34］。綜上所述，現有的研究提示anti-CarP抗體可以預測pSS患者的預后，并有望成為評估pSS病情活動及預測并發癥的補充生物學標志物。

六、結 語

anti-CarP抗體可見于多種CTD，目前的研究提示anti-CarP抗體與RA患者的關節損害程度、病情活動度、合并RA-ILD風險具有相關性，是RA診斷、風險分層的補充指標，并可作為評價阿巴西普在RA中治療效果的生物學標志；與SLE患者關節損害及病情活動度亦有一定相關性，有望成為衡量SLE患者關節損害的標志物；與SSc患者皮膚彌漫性病變和間質性肺疾病密切相關；與pSS患者唾液腺受累、預后存在密切關聯，且與合并淋巴瘤具有一定的相關性。因此，anti-CarP抗體目前尚存在多種可能性，未來仍需進一步深入研究探索其在CTD中充當的角色。

參 考 文 獻

［1］ Nakabo S， Yoshifuji H， Hashimoto M， et al. Anti-carbamylated protein antibodies are detectable in various connective tissue diseases. J Rheumatol， 2017， 44（9）： 1384-1388.

［2］ Sidiras P， Spruyt D， Gangji V， et al. Antibodies against carbamylated proteins： prevalence and associated disease characteristics in Belgian patients with rheumatoid arthritis or other rheumatic diseases. Scand J Rheumatol， 2021， 50（2）： 118-123.

［3］ Nakabo S， Hashimoto M， Ito S， et al. Carbamylated albumin is one of the target antigens of anti-carbamylated protein antibodies. Rheumatology （Oxford）， 2017， 56（7）： 1217-1226.

［4］ Verheul M K， van Erp S J H， van der Woude D， et al. Anti-carbamylated protein antibodies： a specific hallmark for rheumatoid arthritis. Comparison to conditions known for enhanced carbamylation； renal failure， smoking and chronic inflammation. Ann Rheum Dis， 2016， 75（8）： 1575-1576.

［5］ Verheul M K， Yee A， Seaman A， et al. Identification of carbamylated alpha 1 anti-trypsin （A1AT） as an antigenic target of anti-CarP antibodies in patients with rheumatoid arthritis. J Autoimmun， 2017， 80： 77-84.

［6］ Favoino E， Prete M， Vettori S， et al. Anti-carbamylated protein antibodies and skin involvement in patients with systemic sclerosis： an intriguing association. PLoS One， 2018， 13（12）： e0210023.

［7］ Jaisson S， Pietrement C， Gillery P. Chapter one protein carbamylation： chemistry， pathophysiological involvement， and biomarkers. Adv Clin Chem， 2018， 84： 1-38.

［8］ Trouw L A， Rispens T， Toes R E M. Beyond citrullination： other post-translational protein modifications in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol， 2017， 13（6）： 331-339.

［9］ Kumar R， Piantoni S， Boldini M， et al. Anti-carbamylated protein antibodies as a clinical response predictor in rheumatoid arthritis patients treated with abatacept. Clin Exp Rheumatol， 2021， 39（1）： 91-97.

［10］ Challener G J， Jones J D， Pelzek A J， et al. Anti-carbamylated protein antibody levels correlate with anti-sa （citrullinated vimentin） antibody levels in rheumatoid arthritis. J Rheumatol， 2016， 43（2）： 273-281.

［11］ Humphreys J H， Verheul M K， Barton A， et al. Anticarbamylated protein antibodies are associated with long-term disability and increased disease activity in patients with early inflammatory arthritis： results from the Norfolk Arthritis Register. Ann Rheum Dis， 2016， 75（6）： 1139-1144.

［12］ Vidal-Bralo L， Perez-Pampin E， Regueiro C， et al. Anti-carbamylated protein autoantibodies associated with mortality in Spanish rheumatoid arthritis patients. PLoS One， 2017， 12（7）： e0180144.

［13］ Verheul M K， B?hringer S， Delft M A M， et al. Triple positivity for anti–citrullinated protein autoantibodies， rheumatoid factor， and anti–carbamylated protein antibodies conferring high specificity for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol， 2018， 70（11）： 1721-1731.

［14］ 吳滔， 陳楚濤， 楊莉娟， 等. 血清學自身抗體陰性類風濕關節炎患者抗氨基甲酰化蛋白抗體的檢測及臨床意義. 新醫學， 2022， 53（4）： 243-248.

［15］ Regueiro C， Rodríguez-Martínez L， Nu?o L， et al. Improved RA classification among early arthritis patients with the concordant presence of three RA autoantibodies： analysis in two early arthritis clinics. Arthritis Res Ther， 2019， 21（1）： 280.

［16］ Wu C Y， Yang H Y， Luo S F， et al. From rheumatoid factor to anti-citrullinated protein antibodies and anti-carbamylated protein antibodies for diagnosis and prognosis prediction in patients with rheumatoid arthritis. Int J Mol Sci， 2021， 22（2）： 686.

［17］ Koppejan H， Trouw L A， Sokolove J， et al. Role of anti-carbamylated protein antibodies compared to anti-citrullinated protein antibodies in indigenous North Americans with rheumatoid arthritis， their first-degree relatives， and healthy controls. Arthritis Rheumatol， 2016， 68（9）： 2090-2098.

［18］ Alessandri C， Bartosiewicz I， Pendolino M， et al. Anti-carbamylated protein antibodies in unaffected first-degree relatives of rheumatoid arthritis patients： lack of correlation with anti-cyclic citrullinated protein antibodies and rheumatoid factor. Clin Exp Rheumatol， 2015， 33（6）： 824-830.

［19］ Regueiro C， Rodríguez-Rodríguez L， Triguero-Martinez A， et al. Specific association of HLA–DRB 1*03 with anti–carbamylated protein antibodies in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol， 2019， 71（3）： 331-339.

［20］ Verheul M K， Vierboom M P M， Hart B A， et al. Anti-carbamylated protein antibodies precede disease onset in monkeys with collagen-induced arthritis. Arthritis Res Ther， 2017， 19（1）： 246.

［21］ ONeil L J， Barrera-Vargas A， Sandoval-Heglund D， et al. Neutrophil-mediated carbamylation promotes articular damage in rheumatoid arthritis. Sci Adv， 2020， 6（44）： eabd2688.

［22］ Shi J， Knevel R， Suwannalai P， et al. Autoantibodies recognizing carbamylated proteins are present in sera of patients with rheumatoid arthritis and predict joint damage. Proc Natl Acad Sci USA， 2011， 108（42）： 17372-17377.

［23］ Mutua V， Gershwin L J. A review of neutrophil extracellular traps （NETs） in disease： potential anti-NETs therapeutics. Clinic Rev Allerg Immunol， 2021， 61（2）： 194-211.

［24］ ONeil L J， Oliveira C B， Sandoval-Heglund D， et al. Anti-carbamylated LL37 antibodies promote pathogenic bone resorption in rheumatoid arthritis. Front Immunol， 2021， 12： 715997.

［25］ 竺紅， 趙麗娟， 周艷， 等. 抗氨基甲酰化蛋白抗體在類風濕關節炎合并肺間質病變早期診斷中的價值. 北京大學學報（醫學版）， 2019， 51（6）： 1003-1007.

［26］ Castellanos-Moreira R， Rodríguez-García S C， Gomara M J， et al. Anti-carbamylated proteins antibody repertoire in rheumatoid arthritis： evidence of a new autoantibody linked to interstitial lung disease. Ann Rheum Dis， 2020， 79（5）： 587-594.

［27］ Li Y， Jia R， Liu Y， et al. Antibodies against carbamylated vimentin exist in systemic lupus erythematosus and correlate with disease activity. Lupus， 2020， 29（3）： 239-247.

［28］ ?zdemir B， Erden A， Erten ?， et al. Can anticarbamylated protein antibodies be used to support the diagnosis of systemic lupus erythematosus？ Biomark Med， 2021， 15（14）： 1253-1260.

［29］ Ziegelasch M， van Delft M A M， Wallin P， et al. Antibodies against carbamylated proteins and cyclic citrullinated peptides in systemic lupus erythematosus： results from two well-defined European cohorts. Arthritis Res Ther， 2016， 18（1）： 289.

［30］ Shi J， van de Stadt L A， Levarht E W， et al. Anti-carbamylated protein （anti-CarP） antibodies precede the onset of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis， 2014， 73（4）： 780-783.

［31］ Massaro L， Ceccarelli F， Colasanti T， et al. Anti-carbamylated protein antibodies in systemic lupus erythematosus patients with articular involvement. Lupus， 2018， 27（1）： 105-111.

［32］ Ceccarelli F， Perricone C， Colasanti T， et al. Anti-carbamylated protein antibodies as a new biomarker of erosive joint damage in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther， 2018， 20（1）： 126.

［33］ Riccardi A， Martinroche G， Contin-Bordes C， et al. Erosive arthritis autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum， 2022， 52： 151947.

［34］ Bergum B， Koro C， Delaleu N， et al. Antibodies against carbamylated proteins are present in primary Sj?grens syndrome and are associated with disease severity. Ann Rheum Dis， 2016， 75（8）： 1494-1500.

［35］ Del Papa N， Vitali C. Management of primary Sj?grens syndrome： recent developments and new classification criteria. Ther Adv Musculoskelet Dis， 2018， 10（2）： 39-54.

（收稿日期：2022-09-09）

（本文編輯：林燕薇）