心肌收縮力調節器的研究進展

沈月英?王楠?張玥

【摘要】心肌收縮力調節器（CCM）是應用于心力衰竭患者的一種新的治療方法，其通過調節心肌細胞中鈣離子的濃度以及調節自主神經功能來增強心肌收縮力，從而改善心力衰竭患者的癥狀、運動耐受性、生活質量、心肌收縮力以及心室重塑，并且不增加心肌耗氧量，CCM尤其適用于LVEF為35%～45%的患者。CCM的廣泛應用可以給心力衰竭患者帶來新的希望。該文對CCM的作用機制、適用人群、臨床療效及安全性進行綜述，以期為臨床醫師提供參考。

【關鍵詞】心肌收縮力調節器；心力衰竭；鈣離子；心臟輔助裝置；心臟再同步治療

Cardiac contractility modulator： new hope for heart failure patients Shen Yueying△， Wang Nan， Zhang Yue. △First Clinical Medical School， Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China

Corresponding author， Wang Nan， E-mail： wangnan2015@163.com

【Abstract】 Cardiac contractility modulation （CCM） is a novel treatment method for patients with heart failure. It can enhance myocardial contractility by regulating the concentration of calcium ions in cardiomyocytes and modulating autonomic nerve function， thereby mitigating relevant symptoms， improving exercise tolerance， quality of life， myocardial contractility and ventricular remodeling in patients with heart failure， whereas it does not increase myocardial oxygen consumption. CCM is especially suitable for patients with a left ventricular ejection fraction of 35%-45%. Widespread application of CCM can bring new hope to patients with heart failure. In this article， the mechanism， indications， clinical efficacy and safety of CCM were reviewed， aiming to provide reference for clinicians.

【Key words】Cardiac contractility modulation； Heart failure； Calcium ion； Heart -assist device；

Cardiac resynchronization therapy

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟病的嚴重階段和最終結局［1］。心力衰竭患者的患病率逐漸升高，流行病學顯示，美國大約有620萬人罹患心力衰竭，全球心力衰竭患病人數高達3770萬［2］。基于對0.5億中國城鎮職工醫療保險數據的調查發現，我國心力衰竭標準化患病率1.1%，隨著年齡增長，心力衰竭患病率和發病率均明顯增加。35歲及以上人群心力衰竭患病率為1.38%，60～79歲為3.09%，80歲及以上達到7.55%，較先前的心力衰竭患病率明顯增加［3］。CHF需要多種藥物聯合治療，目前針對心力衰竭患者的治療包括藥物治療，如RAS系統抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）等；以及心臟植入型電子器械的使用，主要包括心律轉復除顫器和心臟再同步治療（CRT）。新四聯藥物在之前的“金三角”基礎上，添加了SGLT2i。三項大型臨床試驗證實三種SGLT2i——恩格列凈、卡格列凈、達格列凈均可減少心力衰竭的發生，降低心血管疾病住院率和病死率，且無論心力衰竭患者是否合并糖尿病均可受益［4-5］。研究結果顯示，在不合并糖尿病的心力衰竭患者中口服SGLT2i，可使心血管病死率、心力衰竭住院率和全因病死率分別下降38%、35%和32%［6］。雖然藥物治療能改善癥狀，降低死亡率，但器械治療作為心力衰竭的輔助治療，越來越多的臨床試驗和研究證實其可有效地降低心力衰竭患者的病死率，逆轉左心室重構，改善生活質量。然而大約有30%的射血分數減低心力衰竭患者對CRT無反應［7-8］。心肌收縮力調節器（CCM）作為一種新型的心臟輔助裝置，對于這部分CRT無反應的人群是有益的，CCM通過調節心肌細胞內的鈣離子改善患者的心肌收縮力，同時也能改善心力衰竭患者的生活質量且不增加心肌耗氧量，尤其對射血分數在35%～45%的患者更加有益，因此CCM可作為一種新的治療方案，應用于臨床。先前在國內，CCM在臨床上的應用較少，需要進一步研究其機制及觀察其應用效果。本文對已發表的有關CCM文獻進行了解讀及分析，現將CCM的發展歷史、適用人群、作用機制、臨床療效及安全性進行綜述。

一、CCM的歷史及發展

Wood等（1969年）第一次進行了關于CCM概念的研究，隨后提出設想，認為這種信號是否可以通過類似起搏器的設備對心力衰竭患者進行治療。20世紀90年代一項兔乳頭肌和離體心臟以及犬CHF實驗模型中，電刺激信號顯示出正性肌力作用。在過去的20年，一系列使用各種模型的實驗描述了伴隨這種電刺激的心臟生理學的變化。這種刺激以及由此產生的收縮（心肌收縮）被稱為CCM。

CCM由Optimizer智能設備提供。該系統由一個脈沖發生器和兩個起搏器導線組成，使用類似于起搏器植入的技術放置。先前使用的是三導聯裝置系統，該裝置不適用于永久性房顫的患者。但最近FDA批準了一種新的雙導聯裝置，此雙導聯系統允許對房顫患者進行CCM治療［9］。在患有永久性房顫的心力衰竭患者中CCM治療可能會改善臨床癥狀和運動能力，但需要關注CCM治療的總時間［10］。CCM在絕對不應期內提供高輸出雙相（±7.5 V）、長持續時間（20 ms）的電脈沖，不會在心肌細胞內引發新的動作電位，因此該療法是非興奮性的［11］。CCM使用壽命一般在15年，其心臟電子設備的電磁干擾可能會導致治療中止，從而降低心力衰竭治療的有效性［12-13］。2019年3月起，Optimizer?Smart已獲得FDA的批準。目前CCM在中國、巴西、印度、澳大利亞等國家及中東地區被批準使用［11］。

二、CCM的適用人群

CCM適用于同時滿足以下條件的患者：①NYHAⅢ級狀態；②LVEF 25%～45%；③無使用CRT指征；④QRS < 130 ms。其中CCM對于射血分數在35%～45%的患者作用尤為明顯，且CCM可改善患者的癥狀、運動耐受性、生活質量、心肌收縮力以及心室重塑［14］。在整個隊列中，隨訪1年和3年的生存率明顯好于CHF全球組的薈萃分析（MAGIC）風險評分的預測［15］。在一項關于缺血性心肌病（ICM）與非缺血性心肌病（NICM）應用CCM的觀察性研究中，與ICM患者相比，NICM患者的LVEF和三尖瓣環平面收縮偏移的明顯改善持續了相對較長的時間。關于雙心室收縮功能的改善，NICM患者似乎特別受益于CCM治療［16］。在擴張型心肌病患者中，與最佳藥物治療相比，CCM植入在全因死亡率方面沒有顯示出明顯變化［17］。

三、CCM增強心肌收縮力的機制

1.鈣離子對心肌細胞的作用

Bers等（2008年）認為心肌細胞的收縮依賴于細胞內Ca2+，正常情況下當心肌細胞的肌膜去極化時，L型鈣離子通道被激活，經通道內流的鈣離子激活肌漿網上的鈣釋放通道—— ryanodine受體（RyR），再引起肌漿網內的鈣離子釋放，鈣離子擴散到細胞質以激活肌絲，引起心肌細胞收縮。心力衰竭時，與心力衰竭相關的細胞內Ca2+穩態同位序通過干擾RyR2、肌漿網Ca2+-ATP酶（SERCA）途徑和鈉/鈣交換蛋白（NCX）而導致收縮和舒張功能障礙（見圖1）。CCM通過調節鈣離子來增強心力衰竭患者的心肌收縮力，首先其鈣離子瞬時增加可能是通過激活額外的RyR簇；單個RyR開放的持續時間或頻率增加；或增加電導率。其次CCM可能會在動作電位的第2階段（即絕對不應期）增加L型鈣離子通道的開放或再激活，以增加鈣離子的濃度。NCX轉運Ca2+的方向取決于電壓，雙相CCM脈沖可以啟動NCX反向轉運Ca2+，增加Ca2+內流，導致肌漿網的二次Ca2+負荷。Ca2+通過SERCA流入肌漿網（其活性由磷蛋白調節；未磷酸化的磷蛋白抑制SERCA，而磷酸化的磷蛋白消除了這種抑制作用），可能會增加肌漿網內的Ca2+負荷。

2.自主神經活動

心臟交感神經激活和去甲腎上腺素釋放也可以介導CCM調節肌力。去甲腎上腺素的釋放和β1腎上腺素受體的同時激活是心臟左室肌力增加和與CCM急性相關的電生理改變的基礎。腎上腺素能激活可能會刺激L型鈣離子通道，促進肌漿網的鈣釋放，并通過刺激SERCA增加鈣再攝取到肌漿網。同時CCM誘導心室單相動作電位持續時間縮短的方式依賴于β1-腎上腺素受體刺激，可能繼發于交感神經纖維釋放兒茶酚胺。

四、CCM目前取得的療效及安全性評價

Neelagaru等（2006年）評估了CCM的可行性和安全性，最終得出結論，在對照組（關閉CCM）和治療組（打開CCM）中觀察到2組患者NYHA和明尼蘇達心力衰竭患者生活問卷（MLWHFQ）明顯和持續改善，表明存在明顯的安慰劑效應；治療組的6分鐘步行試驗和通氣無氧閾值有更大改善的趨勢，但這些變化在統計學上并不明顯。

Borggrefe等 （FIX-HF-4，2008年）將納入的患者分為第1組（CCM治療3個月，假治療后

3個月）和第2組（假治療3個月，CCM治療后

3個月）。結果顯示2組在第一階段評估中，VO2峰值的增加幅度相似，與設備是打開還是關閉無關，2組患者的MLWHFQ均有改善，但第1組的改善更為明顯，當第1組受試者從積極治療過渡到虛假治療時，MLWHFQ峰值趨向于基線，而從虛假治療過渡到積極治療的第2組受試者則持續改善。然而，在研究的第二階段，從假手術治療過渡到積極治療的受試者的VO2峰值仍然增加，從積極治療過渡到假手術的受試者，VO2峰值是下降的。積極治療組與假治療組相比，MLWHFQ評分的平均值明顯提高。6分鐘步行試驗的變化與VO2峰值的變化是平行的。

Abraham等（FIX-HF-5，2011年）將納入的患者分為2組，分別為OMT+CCM（n=215），單獨OMT（n=213）。24周時，與對照組對比，CCM組的通氣無氧閾值、VO2峰值、MLWHFQ、NYHA功能分級在統計學和臨床上有更大的改善，且患者的病死率和各種原因住院的比例有所下降。并且接受治療的LVEF≥25%患者比LVEF< 25%的患者有更好的反應。

FIX-HF-5C（2018年）實驗納入了160例患者，隨機接受持續藥物治療（對照組）或CCM（治療組）24周。結果顯示達到了主要終點（VO2峰值），并且改善了患者的生活質量以及6分鐘步行實驗。其中LVEF>35%的患者改善最大，從而得出結論CCM是安全的，可提高心力衰竭患者組的運動耐力和生活質量［19］。

FIX-HF-5C2（2020年）研究對雙導聯Optimizer智能系統提供的心臟收縮力調節的安全性、性能和有效性進行了評價。結果發現雙導聯系統能有效地傳遞與三導聯系統相當數量的CCM信號（包括心房顫動患者），并且和三導聯系統一樣安全，并能改善VO2峰值和心功能，NYHA分級也有所改善，并且雙導聯系統與設備相關的不良反應較少［9］。

CCM-REG試驗的主要終點是植入患者的3年

生存率。研究表明，與西雅圖心力衰竭模型和MAGIC評分的預期值相比，生存率均高于預期值，但并無統計學意義，并且在CCM植入后的2年內，無論初始LVEF的大小如何，患者的NYHA功能等級和生活質量都有明顯改善，并且因LVEF住院的人數明顯減少。這項研究證實并擴展了CCM有效性和安全性［20］。

五、小 結

CCM填補了心力衰竭治療方面的部分空白，本文通過CCM的歷史、適用人群、作用機理及目前的一些臨床研究對CCM進行了綜述。目前，還需要大量的臨床試驗以及更多的樣本量來進一步證明CCM對心力衰竭患者的有效性及安全性。

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（收稿日期：2022-09-30）

（本文編輯：楊江瑜）