基于網絡藥理學探索延胡索抗心絞痛機制

侯凱　何淼　郭新星　秦旭平

摘 要：目的 利用網絡藥理學方法探索延胡索（Corydalis Rhizoma）治療心絞痛的主要有效成分和作用靶點，為闡明延胡索藥理作用機制提供參考。方法 利用TCMSP、GeneCards數(shù)據庫，參考有關文獻收集延胡索防治心絞痛的活性成分和交叉靶點；再利用Cytoscape 3.9.1軟件，建立延胡索有效成分和心絞痛共同作用靶點的網絡圖；STRING數(shù)據庫進行PPI網絡的生成與分析。采用DAVID數(shù)據庫進行GO分析、KEGG通路富集分析；結合AutoDockTools軟件和PyMOL軟件進行分子對接驗證其作用靶點。結果 共獲得16個延胡索有效成分和141個靶點與治療心絞痛相關，這些靶點包括細胞外間隙組分、酶體系、HIF-1、腫瘤壞死因子等信號通路等。分子對接表明，所篩選出的延胡索主要有效成分與核心作用靶點均有良好的親和力，結合能較低。結論 延胡索多種成分與機體內多個信號通路、多個靶點相互作用是其治療心絞痛的重要作用機制。

關鍵詞：延胡索；心絞痛；網絡藥理學；分子對接

中圖分類號：R96

文獻標志碼：A

Exploring on the mechanism of Corydalis Rhizoma against angina pectoris based on network pharmacology

HOU Kai HE Miao GUO Xinxing QIN Xuping

（1. The Centre of Clinical Research of Second Affiliated Hospital， University of South China， Hengyang 421001， China; 2. The Department of Neonatogy， Jincheng Hospital， Jincheng 048000， China; 3. Institute of Pharmacy & Pharmacology， School of Pharmacy， University of South China， Hengyang 421001， China）

Abstract： Objective To explore the main effective components and action targets of Corydalis Rhizoma in the treatment of angina pectoris by network pharmacology， and to provide reference for elucidating pharmacological mechanism of Corydalis Rhizoma. Methods The active components and cross targets of Corydalis Rhizoma for the prevention and treatment of angina pectoris were collected by using TCMSP and GeneCards databases and referring relevant literature. Then， the network diagrams of active components， angina pectoris and common targets of Corydalis Rhizoma were established by used Cytoscape 3.9.1 software. The PPI network was generated and analyzed through STRING database. GO analysis and KEGG pathway enrichment analysis were processed by DAVID database. The molecular docking verification was carried out by combining AutoDockTools software and PyMOL software. Results A total of 16 active components of Corydalis Rhizoma for and 141 targets the treatment of angina pectoris were obtained in the study. These targets including cellular components，enzyme binding， HIF-1 signal pathway， TNF signal pathway， etc. Molecular docking experiments showed that the main effective components of Corydalis Rhizoma had good affinity and low binding energy with the core target. Conclusion The interaction of various components of Corydalis Rhizoma with multiple signal pathways and targets in the body is an important mechanism of its treatment of angina pectoris.

Key words： Corydalis Rhizoma; angina pectoris； network pharmacology； molecular docking technology

心絞痛（angina/angina pectoris）是由于冠狀動脈供血不足導致心肌暫時性缺血缺氧所引起的臨床綜合征，以胸骨部短暫性疼痛和胸部不適為主要癥狀[1]。心絞痛的發(fā)生率一般與年齡呈正相關，最近有研究顯示，因作息方式不佳和工作壓力的不斷增大，導致心血管方面的疾病發(fā)生率不斷攀升[2]。目前，臨床上治療心絞痛首選藥物治療，如舌下含服硝酸甘油，服用硝苯地平等，如果藥物治療不能達到預期的效果，可以選擇經皮冠狀動脈介入治療或者冠狀動脈旁路移植[3]。植物延胡索（Corydalis Rhizoma）是一種常見的中草藥。延胡索屬于罌粟科紫堇屬，被用于入藥治病已有近千年的歷史，有止痛、活血、利氣的作用[4]。長期以來，對于中藥治療疾病的機制是按照獨特樸素中醫(yī)理論來解釋，缺乏可視化現(xiàn)代化醫(yī)學理論支撐。迄今從延胡索中分離出的化學成分已達110余種[5]。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，延胡索具有抑制疼痛、穩(wěn)定情緒、安神、擴張冠狀動脈、保護心肌缺血等多種藥理作用[6]，但其分子藥理作用機制尚不完全清楚。網絡藥理學融合系統(tǒng)生物學、生物信息學、網絡科學等學科，從系統(tǒng)層次和生物網絡的整體角度出發(fā)，解析藥物與治療對象之間的分子關聯(lián)，對揭示中藥物的多成分、多靶點的系統(tǒng)性或整體性治療作用機制[7]以及正確使用藥物、發(fā)明新藥物等有重要意義[8]。本研究通過網絡藥理學及分子對接技術，探索延胡索治療心絞痛的有效成分和作用靶點，為其臨床應用及其潛在的作用機理提供新的理論依據。

1 材料與方法

1.1 延胡索有效成分的篩選及對應靶點的獲取

通過TCMSP數(shù)據庫（https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php），獲得延胡索的所有活性化合物，并設定其過濾條件，即口服生物利用度（oral bioavailability，OB）大于等于30%，類藥性（drug-like properties，DL）≥0.18，并根據延胡索治療心絞痛的相關文獻，篩選出其全部有效成分信息及對應有效成分的靶點。利用UniProt數(shù)據庫（https：//www.uniprot.org/），將延胡索有效成分的靶點進行規(guī)范化，然后將有效成分的靶點名稱轉換為基因名，將UniProt數(shù)據庫中無法找到的靶點進行剔除，最后對轉換后的靶點進行去重。

1.2 心絞痛疾病靶點的獲取

借助GeneCards數(shù)據庫（https：//www.genecards.org/），找到與心絞痛疾病相關的靶點，在搜索欄中輸入檢索詞“angina”，導出檢索出的疾病靶點信息。

1.3 延胡索與心絞痛共有靶點的獲取

利用Venny 2.1.0平臺（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），找到延胡索有效成分靶點和心絞痛疾病靶點之間的相同靶點，即交集靶點。將藥物靶點和疾病靶點分別復制粘貼到兩個列表中，點擊相交的區(qū)域部分，得到交集靶點，繪制并保存Venny圖。

1.4 藥物成分-疾病-靶點網絡圖的建立

結合延胡索有效成分與心絞痛的交集靶點，建立延胡索有效成分、心絞痛疾病及交集靶點數(shù)據的network文件和type文件，并在Cytoscape 3.9.1軟件中點擊“File”，再按“Import”，分別將上述2個文件導入該軟件中，構建出延胡索有效成分、心絞痛疾病及交集靶點的網絡圖，并對延胡索有效成分、心絞痛和靶點之間的相互作用關系進行網絡可視化。

1.5 蛋白質互作（protein protein interaction， PPI）網絡的構建

將延胡索與心絞痛的交集靶點復制粘貼到STRING數(shù)據庫（https：//cn.string-db.org/cgi/input.pl）的列表中，選擇“多種蛋白質”，選定物種為“人”，下載并保存TSV文件，通過Cytoscape 3.9.1軟件對該文件進行網絡分析和處理，構建PPI網絡圖，并使用“Network Analyzer”插件進行網絡拓撲參數(shù)分析，以度（degree）中心性（degree centrality，DC）、接近中心性（closeness centrality，CC）、中介中心性（betweenness centrality，BC）3項指標都大于平均數(shù)作為篩選指標，在篩選出的靶點中選擇前3個靶點作為關鍵靶點。在此基礎上，利用Cytoscape 3.9.1軟件中的插件MCODE對PPI網絡中的子模塊進行篩選，篩選條件為Max.Depth=100，Degree Cutoff=2，K-Core=2，Node Score Cutoff=0.2。

1.6 基因本體（gene ontology，GO）分析和京都基因與基因組百科（kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析

利用DAVID（https：//david-d.ncifcrf.gov/）數(shù)據庫，對交集靶點進行GO分析和KEGG通路富集分析，GO分析包含生物過程（biological proless，BP）、分子功能（molecular function，MF）、細胞組分（cellular component，CC），根據P值（P＜0.05）和錯誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）<0.05對BP、MF、CC和信號通路進行篩選和分析。

1.7 分子對接

從TCMSP數(shù)據庫中下載延胡索有效成分的2D結構信息，并將其作為MOL2文件形式保存，然后在PDB數(shù)據庫（https：//www.rcsb.org/）的檢索欄中輸入核心靶點，以物種為“Homo sapiens”，分辨率較低，方法為X-RAY衍射為篩選準則，同時結合與心絞痛相關的分子對接文獻，篩選并下載核心靶點的3D晶體結構信息，以PDB格式保存，然后將其導入PyMOL軟件，通過PyMOL軟件對靶蛋白質受質體進行移除水分子和刪除配體等操作，最后采用AutoDockTools軟件來完成分子對接，在軟件中計算出延胡索有效成分與關鍵核心靶點之間的結合能，利用PyMOL軟件進行結果的可視化分析和處理。

2 結果

2.1 延胡索有效成分的篩選及對應靶點

將檢索詞“延胡索”輸入在TCMSP數(shù)據庫中，共獲得77種化學成分，通過OB≥30%、DL≥0.18的條件篩選，在TCMSP數(shù)據庫中查找延胡索化學成分所涉及到的相關疾病，最終篩選得到15個與心絞痛相關的延胡索有效成分。另外，根據文獻中關于心絞痛和延胡索方面的研究，增加了1個與心絞痛有關的延胡索有效成分，最后獲得16種延胡索有效成分，包括槲皮素、延胡索乙素、紫堇堿等，如表1所示。 然后在TCMSP數(shù)據庫中獲取以上16個有效成分的對應靶點，共得到443個靶點，通過UniProt數(shù)據庫將靶點的蛋白質名稱進行轉換，將數(shù)據庫中匹配不到的靶點進行刪除后，得到349個靶點，最后刪除以上靶點中相同的靶點，最終得到延胡索有效成分的靶點161個。

2.2 心絞痛疾病靶點

通過GeneCards數(shù)據庫，得到與心絞痛疾病相關的靶點4 241個。

2.3 延胡索與心絞痛共有靶點

將延胡索有效成分的161個靶點和心絞痛疾病的4 241個靶點輸入到Venny 2.1.0平臺中，對以上靶點進行取交集操作，最終獲得相同的靶點141個，見圖1。圖中延胡索有效成分靶點和心絞痛疾病靶點相交的部分即為交集靶點。

2.4 藥物成分-疾病-靶點網絡圖的構建

利用Cytoscape 3.9.1軟件，對16個延胡索有效成分和141個交集靶點建立延胡索有效成分、心絞痛疾病和靶點網絡圖（圖2）。該圖包括159個節(jié)點（1個藥物，1個疾病，16個有效成分，141個交集靶點）和462個邊，其中交集靶點為菱形，延胡索有效成分為圓形，疾病為三角形，藥物為箭頭。在網絡圖中，Degree值越高，節(jié)點就越大，根據Degree值篩選出排名前5的延胡索有效成分，從圖2中可以看出，排名前5位的延胡索主要有效成分分別是槲皮素（quercetin）、延胡索乙素（tetrahydropalmatine）、紫堇堿（capaurine）、異托林（isotoline）、諾格拉辛（norglaucing），說明以上5種成分在治療心絞痛的過程中發(fā)揮重要作用。

2.5 PPI網絡的構建

將141個交集靶點輸入到STRING數(shù)據庫中，進行PPI網絡分析，去除網絡中游離的節(jié)點，設置最大置信度為0.900，用TSV格式文件輸出分析結果，利用Cytoscape 3.9.1軟件對TSV文件進行了網絡可視化分析。結果如圖3所示，該網絡由118個節(jié)點和446條邊組成，每一個節(jié)點都是一個交集靶點，每一條邊表示靶點之間的相互作用關系。節(jié)點的圓圈大小和顏色的深淺，與靶點的Degree值呈正比；邊線條越粗，顏色越深，則表示靶點之間的相互作用關系越強烈。接著，利用“Network Analyzer”插件對該網絡進行了拓撲參數(shù)分析，并對其進行數(shù)據處理，計算得出該網絡中節(jié)點的DC平均數(shù)為7.559，BC平均數(shù)為0.018，CC平均數(shù)為0.349。在網絡中，DC、BC、CC均大于平均數(shù)的排名前3位靶點依次是JUN、MAPK1、AKT1（表2）。另外，利用Cytoscape 3.9.1軟件中的插件MCODE對PPI網絡進行分析，得出了起核心作用的2個主要的子模塊（圖4，表3）。

2.6 GO分析和KEGG通路富集分析

2.6.1 GO分析

用DAVID數(shù)據庫對141個交集靶點進行GO分析，根據P<0.05，F(xiàn)DR<0.05進行篩選，結果顯示，得到的生物過程有238個，細胞組分有29個，分子功能有48個。選取3個類別中P值最低的評分前10條（圖5）。從圖中可以看出，延胡索對心絞痛的作用主要涉及對藥物的反應、正調控RNA聚合酶II啟動子的轉錄、DNA模板等生物過程；包含細胞質、細胞外間隙、膜筏等細胞組分；參與RNA聚合酶II轉錄因子活性、酶結合、蛋白質結合等分子功能。這些結果提示，延胡索可能通過多種作用途徑治療心絞痛，對心絞痛的治療有一定的影響。

2.6.2 KEGG通路富集分析

采用DAVID數(shù)據庫，對141個交集靶點進行KEGG通路富集分析，根據P<0.05，F(xiàn)DR<0.05進行篩選，結果顯示共有111條通路，對信號通路按順序排列，選擇P值最低的排名前20條信號通路制作條形圖（圖6）。從圖中可以看出，延胡索對心絞痛的治療主要包括VEGF信號通路、HIF-1信號通路、PI3K-AKT信號通路、腫瘤壞死因子信號通路，且與非小細胞肺癌、膀胱癌、乙型肝炎相關的信號通路有關。這表明延胡索治療心絞痛是通過多條信號通路發(fā)揮藥理作用的。

2.7 分子對接結果

分子間的對接使用AutoDockTools軟件來進行操作。在PDB數(shù)據庫中篩選出關鍵核心靶點，JUN受體蛋白的PDB編號為5D7F，MAPK1受體蛋白的PDB編號為4ZZN，AKT1受體蛋白的PDB id為6NPZ。通過對3個核心靶點和延胡索的5個有效成分進行分子對接，計算出了有效成分與受體蛋白JUN、MAPK1、AKT1之間的最低結合能，對接結果見表4。如果結合能小于零，則表示有效成分能與受體蛋白自發(fā)地結合，而且它們之間的結合能愈小，表示其對接結果愈佳，受體與配體間的親和力越大，結合構象越穩(wěn)定。從表格中可以看出，槲皮素、延胡索乙素、紫堇堿、異托林、諾格拉辛與JUN、MAPK1、AKT1的結合能均為負值，所以，延胡索的5個有效成分與3個關鍵核心靶點的結合能都比較好，均有較優(yōu)良的結合活性，其中，JUN與槲皮素、延胡索乙素、紫堇堿和諾格拉辛的結合構象更穩(wěn)定，對它們進行可視化處理，見圖7。

3 討論

心絞痛是一種急性心臟疾病，中醫(yī)治療常采用“活血化瘀”法、“芳香溫通”法和“祛痰通絡”法[9]。延胡索具有治療血中氣滯、氣中血滯、氣血不暢等功效，對身體各個部位的氣滯血瘀均有較好的治療效果，其中，延胡索的止痛作用更是被歷代醫(yī)學家稱贊。WANG等[10]的研究表明，延胡索的提取物具有良好的抑制疼痛作用，特別是治療急性傷害性疼痛、急性炎癥和神經性疼痛。迄今為止，從延胡索中提取到的化合物已達100余種，延胡索的主要活性成分為生物堿，包括叔胺堿和季胺堿[11]，本研究利用TCMSP數(shù)據庫對其進行分析，共篩選獲得了77種延胡索的化學成分。通過TCMSP數(shù)據庫篩選和文獻查閱，最后獲得16種延胡索有效成分與心絞痛相關，包括槲皮素（quercetin）、延胡索乙素（tetrahydropalmatine）、紫堇堿（capaurine）、異托林（isotoline）、諾格拉辛（norglaucing）等。16種延胡索有效成分與心絞痛相關靶點有141個。并利用Cytoscape 3.9.1軟件，使成分與疾病交集靶點進一步可視化。這些結果進一步解釋了他人的研究成果，比如對槲皮素對心血管作用[12-16]，延胡索乙素的抗心律失常、保護心肌等心血管功能[17-19]。另外，本文還預測了紫堇堿、異托林、諾格拉辛等對心絞痛也可能具有良好的療效，這有待于今后研究證實。

通過對交集靶點進行PPI網絡的構建與分析，并根據相關文獻報道，歸納出了延胡索在抗心絞痛方面作用最顯著的幾個核心靶點，包括JUN、MAPK1、AKT1等。并通過相關指標顯示出靶點之間相互作用關系的強弱。其他學者研究發(fā)現(xiàn)，原癌基因編碼的蛋白質JUN和FOS是激活蛋白-1（AP-1）的主要組成部分，AP-1在細胞的增殖、存活、凋亡、分化以及炎癥等多種細胞過程中有關鍵影響[20]。AP-1可以調節(jié)血管粥樣硬化的形成并減輕病變的進展過程，還能使血管粥樣硬化的斑塊保持穩(wěn)定。MAPKs是一類絲裂原活化蛋白激酶，是一種能夠將細胞表面的信號轉導到細胞核里面的關鍵因子。目前，在哺乳動物中，已經發(fā)現(xiàn)了12種MAPK，MAPK通路是促進細胞生長、產生應激反應、炎癥反應、細胞轉化和凋亡等信號通路的共同作用的通路之一。MAPK通路參與了JUN和FOS的基因轉錄和激活AP-1[21]。AKT1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于蛋白激酶B家族。它是PI3K/AKT信號通路的關鍵因子，參與細胞的增殖、生長和凋亡的重要分子[22]，該通路也參與了冠心病的病理形成過程[23]。REINARTZ 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AKT在部分磷酸酯蛋白的作用下會與激發(fā)-收縮偶聯(lián)連接，從而影響心肌細胞的新陳代謝、生長和存活。AKT1基因的缺失則會導致血管內皮細胞（endothelial cells，ECs）的功能紊亂，從而引起血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）在血管中的遷移和存活的變化，同時也對冠狀動脈阻塞和動脈粥樣硬化有促進作用，還會導致斑塊的脫落，對心血管疾病產生不可逆轉的影響[25]。除此之外，通過對PPI網絡進行聚類分析，得到了2個得分較高的子模塊，其中，得分最高即作用最顯著的子模塊1包含MMP3、VEGFA、IL6、CXCL10等，而這些基因與炎癥，細胞凋亡有關，從而進一步表明，延胡索抗心絞痛的作用機制可能是通過調控細胞的凋亡與炎癥反應來達到治療效果的，這些結果符合本研究預測結果。

通過KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn)，延胡索對心絞痛的治療作用涉及VEGF信號通路、TNF信號通路、PI3K-AKT信號通路、HIF-1信號通路等。PI3K-AKT信號通路[26]可以通過直接減少下游調節(jié)細胞凋亡和存活的靶點，從而保護心肌細胞，抑制凋亡，并通過磷酸化FoxO蛋白亞型，使其轉錄活性降低，間接阻止細胞的凋亡[27]。VEGF是血管內皮生長因子，參與血管內皮細胞的增殖、遷移以及血管的形成，它可以通過調節(jié)VEGF信號通路來防止斑塊形成，從而維持斑塊的穩(wěn)定[28]，WANG等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)，哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的過表達，可以誘導AP-1升高VEGF，進而促進內皮細胞的增殖，促進血管的生成。腫瘤壞死因子（TNF-α）是一種具有多種作用效果的細胞因子，它可以通過多條信號通路來調節(jié)炎癥反應和細胞凋亡。TNF信號通路被激活后，可導致血管平滑肌細胞受損，從而對斑塊的穩(wěn)定性造成損害，TNF信號通路還參與動脈粥樣硬化的產生和發(fā)展[30]。YANG等[31]的研究表明，TNF-α可以激活腫瘤壞死因子受體1（TNFR1），進而激活PI3K/AKT的活性，提高AP-1啟動子的活性。HIF-1信號通路也參與了心血管疾病的產生和進展，HIF-1是一個異二聚體，由α和β兩個亞基構成，其中HIF-1α亞基起重要作用。HIF-1α在細胞輕度缺氧狀態(tài)下，通過對細胞凋亡的抑制來保護心肌細胞；HIF-1α在細胞嚴重且長時間缺氧的情況下，可通過誘導細胞凋亡的方式來降低其對周圍心肌細胞帶來的損傷[32]。以上結果表明，延胡索對心絞痛的治療作用與多種信號途徑有關，如炎癥反應、免疫反應、氧化應激反應、細胞凋亡代謝等。

本研究對3個關鍵核心靶點與5個延胡索有效成分進行了分子對接驗證，結果表明，在有效成分與關鍵核心靶點的對接中，JUN與紫堇堿、諾格拉辛、槲皮素、延胡索乙素均存在較強的結合作用，它們之間的結合能均小于0，這說明它們之間的分子對接結合構象相比其他成分與靶蛋白的分子對接構象更穩(wěn)定。由此可知，盡管目前缺乏相關文獻報道，但進一步研究紫堇堿、諾格拉辛對心絞痛治療效果實屬必要。

綜上所述，本研究采用網絡藥理學方法，證明延胡索是通過多種有效成分、多個作用靶點、多條信號通路的方式來治療心絞痛，涉及到炎癥反應、細胞凋亡代謝等一系列生物過程。延胡索的5個潛在有效成分（槲皮素、延胡索乙素、紫堇堿、異托林、諾格拉辛）與心絞痛的3個重要靶點（JUN、MAPK1、AKT1）相互作用是延胡索抗心絞痛的主要作用機制，以上分析結果可為解釋延胡索抗心絞痛藥理作用提供了現(xiàn)代醫(yī)學理論依據。

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