MELD-AFP聯(lián)合評分等對慢加急性肝衰竭患者預后的預測價值及預后影響因素分析

張蒲陽　劉麗娟　李金金　蔡金貞　茍衛(wèi)　許傳屾　牛慶慧

［摘要］ 目的 探討終末期肝病模型（MELD）-甲胎蛋白（AFP）聯(lián)合評分等對慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者預后的預測價值，并分析該病患者預后的影響因素。方法 回顧性分析2015年9月—2021年9月青島大學附屬醫(yī)院和青島市第六人民醫(yī)院收治的ACLF患者的臨床資料，根據(jù)確診第90天時預后情況分為存活組和死亡組，分析ACLF患者預后的影響因素，并分析血清AFP、MELD評分及MELD-AFP聯(lián)合評分在患者短期預后預測方面的效能。結果 共納入159例ACLF患者，確診第28天時存活患者129例，死亡患者30例；確診第90天時存活患者111例，死亡患者48例。血清AFP水平、乳酸脫氫酶水平、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平、谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶（谷丙/谷草）比值、尿素氮/肌酐比值、MELD評分是影響ACLF患者確診第90天時預后的獨立因素。與MELD評分相比，MELD-AFP評分對ACLF患者確診第90天時的存活情況預測效能更好（AUC=0.81）。結論 血清乳酸脫氫酶水平、尿素氮/肌酐比值、谷丙/谷草比值、紅細胞計數(shù)、血清AFP水平、血清血紅蛋白水平升高與ACLF患者確診后第90天時的預后情況密切相關。MELD-AFP聯(lián)合評分能夠明顯優(yōu)化傳統(tǒng)MELD評分在ACLF患者短期預后方面的預測效能。

［關鍵詞］ 慢加急性肝功能衰竭；模型，理論；終末期肝病；甲胎蛋白類；預后；危險因素

［中圖分類號］ R575.3

［文獻標志碼］ A

VALUE OF COMBINED SCORE OF MODEL FOR END-STAGE LIVER DISEASE AND ALPHA-FETOPROTEIN IN PREDICTING THE PROGNOSIS OF PATIENTS WITH ACUTE-ON-CHRONIC LIVER FAILURE AND INFLUENCING FACTORS FOR PROGNOSIS ＼ ZHANG Puyang， LIU Lijuan， LI Jinjin， CAI Jinzhen， GOU Wei， XU Chuanshen， NIU Qinghui （Department of Hepatology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ Objective To investigate the value of the combined score of Model for End-Stage Liver Disease （MELD） and alpha-fetoprotein （AFP） in predicting the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure （ACLF） and the influencing factors for the prognosis of patients with ACLF. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of the patients with ACLF who were admitted to The Affiliated Hospital of Qingdao University and The Qingdao Sixth Peoples Hospital from September 2015 to September 2021， and according to the prognosis on day 90 after diagnosis， they were divided into survival group and death group. The influencing factors for the prognosis of ACLF patients were analyzed， as well as the performance of serum AFP level， MELD score， and MELD-AFP combined score in predicting the short-term prognosis of patients. Results A total of 159 patients with ACLF were enrolled; 129 patients survived and 30 patients died on day 28 after diagnosis， while 111 patients survived and 48 patients died on day 90 after diagnosis. Serum AFP level， lactate dehydrogenase level， red blood cell count， hemoglobin level， alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase ratio， urea nitrogen/creatinine ratio， and MELD score were independent influencing factors for the prognosis of ACLF patients on day 90 after diagnosis. Compared with MELD score， MELD-AFP combined score had better performance in predicting the prognosis of ACLF patients on day 90 after diagnosis， with an area under the ROC curve of 0.81. Conclusion Increases in serum lactate dehydrogenase level， urea nitrogen/creatinine ratio， alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase ratio， red blood cell count， serum AFP level， and serum hemoglobin level are closely associated with the prognosis of ACLF patients on day 90 after diagnosis. MELD-AFP combined score significantly optimizes the performance of traditional MELD score in predicting the short-term prognosis of ACLF patients.

［KEY WORDS］ Acute-on-chronic liver failure; Model， theory; End-stage liver disease; Alpha-fetoprotein; Prognosis; Risk factors

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver fai-lure，ACLF）患者具有起病急、進展快、病情重等特點，90 d內(nèi)無肝移植的病死率為50%～90%^[1-2]，在我國ACLF是肝病患者死亡的主要原因^[3]。肝移植術雖能有效降低ACLF患者病死率，但因肝源短缺、費用高昂等原因，限制了臨床上肝移植術的廣泛應用^[4]。因此盡早發(fā)現(xiàn)影響ACLF患者預后的相關危險因素，對準確把握患者內(nèi)科治療時機及預后評估尤為重要。目前國內(nèi)外有多種評分對ACLF患者的預后進行預測，如終末期肝病模型（MELD）評分、MELD衍生評分、亞太肝臟病研究學會慢加急性肝衰竭研究聯(lián)盟（AARC）評分及PATA評分等^[5-7]，但因每一種評分模型針對的對象不同，致其預測效能也存在差異，目前尚未有準確預測ACLF患者預后的評分模型。本研究擬對影響ACLF患者短期預后的獨立危險因素進行分析，并將MELD評分與MELD-甲胎蛋白（AFP）聯(lián)合評分的預測效能進行比較，旨在分析MELD-AFP聯(lián)合評分等對ACLF患者短期預后的預測效能。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2015年9月1日—2021年9月1日青島大學附屬醫(yī)院及青島市第六人民醫(yī)院收治的159例ACLF患者的臨床資料。納入標準：所有患者均符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》中的診斷標準^[4]。排除標準：①患者年齡＜18歲，②合并各臟器惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及其他嚴重影響生命的基礎疾病者，③妊娠及哺乳期婦女，④長期接受抗凝藥物治療者，⑤入院90 d內(nèi)失訪者，⑥自動放棄治療或治療依從性差者，⑦此次住院目的為行肝移植術者。

收集所有患者的臨床資料。①一般資料：年齡、性別、病因、誘因及并發(fā)癥發(fā)生情況等。②血清學指標：入院時的血常規(guī)、肝功能指標、腎功能指標、血凝指標、血清AFP水平以及乙肝病毒DNA載量等。③生存情況：記錄ACLF患者確診第28天及第90 天時的生存情況及死亡發(fā)生時間，并根據(jù)確診第90天時的預后情況，將所有患者分為存活組和死亡組，其中將90 d以內(nèi)行肝移植術的患者歸為死亡組。④以確診ACLF第90天時的血清AFP水平截斷值為分界線，將患者分為高AFP水平組和低AFP水平組。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布的計量資料采用x?±s表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P₂₅，P₇₅）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用χ²或Fisher確切概率法。以Kapfan-Meier（KM）生存曲線分析血清AFP水平、MELD評分及二者聯(lián)合評分預測ACLF患者預后方面的效能。分別繪制受試者工作特征曲線（ROC）以分析血清AFP水平、MELD評分以及MELD-AFP聯(lián)合評分對ACLF患者短期預后的預測價值。以曲線下面積（AUC）＞0.7提示具有應用價值，0.8～0.9表示預測準確性高。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 存活組和死亡組患者一般資料比較

所有ACLF患者確診第28天時，死亡組患者30例（19%），其中行肝移植患者5例；確診第90天時，死亡組患者48例（30%），其中行肝移植患者8例。兩組患者基礎肝病的病因、肝性腦病、谷丙轉氨酶水平、谷草轉氨酶水平、谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶（谷丙/谷草）比值、總膽紅素水平、膽固醇水平、三酰甘油水平、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、國際標準化比值、凝血酶原活動度、乳酸脫氫酶水平、AFP水平、乙肝病毒DNA載量、尿素氮水平、血肌酐水平、尿素氮/肌酐比值、MELD評分比較差異有顯著性（t=－3.213，χ²=1.425～21.240，Z=－6.309～－1.505，P＜0.05）。其余指標兩組相比差異無顯著性（P＞0.05）。見表1。

2.2 ACLF患者預后因素多元COX風險回歸分析

將上述單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，將確診ACLF第90天時患者是否死亡（死亡=1，存活=0）及死亡時間作為因變量，進行COX風險回歸分析，結果顯示血清中谷丙/谷草比值、紅細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶水平、尿素氮/肌酐比值以及MELD評分升高為ACLF患者預后的獨立危險因素，血清血紅蛋白水平、AFP水平升高為獨立保護性因素。見表2。

2.3 存活組和死亡組ACLF患者血清AFP水平及MELD評分比較

存活組ACLF患者血清AFP水平82.3 μg/L，MELD評分為27.6分，死亡組ACLF患者血清中AFP水平為7.655 μg/L，MELD評分為22.1分，兩組比較差異均具有顯著意義（Z=－6.309、－4.292，P＜0.05）。

2.4 血清AFP水平對ACLF患者預后的預測價值

血清AFP水平在預測ACLF患者第28天時存活情況的AUC為0.78（95%CI=0.700～0.850），特異度為84%，靈敏度63%，截斷值為10.98 μg/L；血清AFP水平在預測ACLF患者第90天時的存活情況的AUC為0.81（95%CI=0.767～0.891），特異度為91%，靈敏度為65%，截斷值為11.00 μg/L。將患者按照確診ACLF第90天時的血清中AFP水平的截斷值設置為高AFP水平組（AFP水平＞11 μg/L）和低AFP水平組（AFP水平≤11 μg/L），對兩組患者預后情況進行KM生存分析，結果顯示高AFP水平組與低AFP水平組患者預后情況比較差異具有顯著性（Log Rank χ²=62.372，P＜0.05）。

2.5 MELD及MELD-AFP聯(lián)合評分對ACLF患者預后的預測分析

MELD評分預測ACLF患者確診第28天時的存活情況的AUC為0.79（95%CI=0.832～0.930），特異度為65%，靈敏度為86%，截斷值為14.55分；MELD評分預測ACLF患者確診第90天時存活情況的AUC為0.70（95%CI=0.823～0.932），特異度為67%，靈敏度69%，截斷值為14.64分。

根據(jù)多元COX風險回歸分析相關系數(shù)計算MELD-AFP聯(lián)合評分。MELD-AFP聯(lián)合評分（第28天）=0.084×MELD－0.013×AFP，AUC=0.84（95%CI=0.384～0.936），特異度為89%，靈敏度為72%，截斷值為0.9986。MELD-AFP聯(lián)合評分與MELD評分ROC曲線比較差異具有顯著性意義（Z=－6.273，P＜0.05），見圖1A。MELD-AFP聯(lián)合評分（第90天）=0.067×MELD－0.007×AFP，AUC=0.81（95%CI=0.860～0.950），特異度82%，靈敏度68%，截斷值為0.70。MELD-AFP聯(lián)合評分與MELD評分ROC曲線比較差異具有顯著性（Z=－6.134，P＜0.05），見圖1B。

3 討論

ACLF是終末期肝病的一種常見類型，短期預后差^[8-9]，患者常因臨床治療不及時而致預后不良。因此盡早發(fā)現(xiàn)影響ACLF患者預后的相關危險因素，對準確把握患者內(nèi)科治療時機及準確評估預后尤為重要。以往關于ACLF患者預后評分研究中，沒有包含反映肝臟再生的相關指標，因此納入反映肝臟再生相關指標的綜合預后評分系統(tǒng)還需進一步探討。

本研究根據(jù)ACLF患者確診第90天時的預后情況分為存活組及死亡組，因肝移植為ACLF患者內(nèi)科治療無效而采取的一種治療手段，故在進行生存情況分析時，將行肝移植術的患者歸為死亡組。

本研究中ACLF患者確診第28天及90天時死亡者構成比分別為19%和30%。確診ACLF第90天時死亡患者較28天時明顯增加，因此對確診ACLF第90天時的預后預測更為重要。本研究使用臨床常用的預測ACLF患者預后的評分（MELD評分）與反映肝臟再生的指標（血清AFP）聯(lián)合，以期能夠更為準確地預測ACLF患者的預后情況。

MELD評分最早是由MALINCHOC等^[10]提出的，當MELD評分＞30分時，ACLF患者在確診90 d內(nèi)的病死率明顯升高^[11]。一項針對4 732例ACLF患者的Meta分析結果顯示，MELD評分對ACLF患者預后的預測效能明顯優(yōu)于Child-Turcotte-Pugh評分（CTP）等，對ACLF患者確診第90天時的預后的預測效能最高（AUC=0.82）^[12]。本研究結果顯示，MELD評分在預測ACLF患者第28天時預后的AUC為0.79，在預測患者第90天時預后的AUC為0.70，以上結果表明MELD評分能夠很好預測ACLF患者的短期預后。

血清AFP是胎兒體內(nèi)的一種糖蛋白，在成人外周血中難以檢出。AFP參與了肝細胞的增殖調(diào)控過程，在某些異常情況下（如生殖腺惡變及肝細胞損傷等），肝細胞增生活躍，血清中的AFP含量迅速升高^[13]，目前臨床上血清AFP水平主要用于肝細胞癌的診斷方面^[14-15]，血清AFP水平＞400 μg/L是原發(fā)性肝癌的診斷標準之一。ACLF患者體內(nèi)血清AFP水平顯著升高，在排除腫瘤相關性疾病后，可能是患者肝臟對損傷產(chǎn)生的保護性應答反應，能夠幫助機體更好應對損傷^[16]。最新研究數(shù)據(jù)表明，血清中AFP水平與ACLF患者的預后密切相關，血清中AFP水平大幅度升高（AFP≥200 μg/L）較其略微升高（AFP＜200 μg/L）和正常的患者病死率更低^[17]，可以作為評價ACLF患者行人工肝治療后存活情況的預測因子^[18]。將AFP進一步量化后發(fā)現(xiàn)，lgAFP≥2預示著患者生存時間更長^[19]。另外將ACLF患者血清中的AFP水平分為3個等級，即AFP＜20 μg/L、20 μg/L≤AFP＜200 μg/L以及AFP≥200 μg/L，發(fā)現(xiàn)AFP≥200 μg/L組患者快速恢復概率增加，且入院后血清AFP水平的動態(tài)升高、動態(tài)升高速度及程度也與ACLF患者能否在4周內(nèi)快速恢復密切相關^[20]。不同分期ACLF患者的血清AFP水平也與患者的短期預后相關^[21]。此外，將血清AFP與其他指標聯(lián)合形成的預測ACLF患者預后的新評分，如血清AFP水平聯(lián)合凝血酶原活動度、血清前白蛋白聯(lián)合血清AFP水平等評分體系，對ACLF患者預后情況的預測效能也較高^[22]。本研究結果示ACLF患者存活組較死亡組血清中的AFP水平更高，AFP≥11 μg/L的ACLF患者在確診第90天時的預后更好。納入血清AFP水平指標的MELD-AFP聯(lián)合評分能夠明顯提高MELD評分對ACLF患者短期預后的預測效能。

本研究對159例ACLF患者預后相關獨立影響因素分析時發(fā)現(xiàn)尿素氮/肌酐比值、血清乳酸脫氫酶水平、紅細胞計數(shù)、血清血紅蛋白水平也是ACLF患者短期內(nèi)（90 d）預后的獨立影響因素。但是對于ACLF患者來講以上指標缺乏特異性，在其他疾病的血清中上述指標水平也會有所變化，而MELD評分及血清AFP水平能夠特異性地反映ACLF患者肝臟功能，因此進一步分析了MELD-AFP聯(lián)合評分對ACLF患者的預后預測效能。

綜上所述，血清AFP水平及MELD評分是預測ACLF患者短期預后的獨立影響因素。MELD-AFP聯(lián)合評分納入了能夠反映肝臟再生功能的血清AFP水平這一指標，能夠顯著優(yōu)化MELD評分對ACLF患者短期預后情況的預測效能，但其預測的準確性還有待大樣本、多中心試驗來進行驗證。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL27121）。所有試驗過程均遵照《人體醫(yī)學研究的倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：張蒲陽、牛慶慧參與了研究設計；張蒲陽、李金金、劉麗娟、蔡金貞、茍衛(wèi)、許傳屾參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

[1]張宸溪，耿嘉蔚，謝青. 慢加急性肝衰竭全球疾病負擔及地域性差異研究進展[J]. 肝臟， 2021，26（4）：355-358.

[2]LALEMAN W， VERBEKE L， MEERSSEMAN P， et al. Acute-on-chronic liver failure： Current concepts on definition， pathogenesis， clinical manifestations and potential therapeutic interventions[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2011，5（4）：523-537.

[3]ARROYO V， MOREAU R， JALAN R. Acute-on-chronic li-ver failure[J]. N Engl J Med， 2020，382（22）：2137-2145.

[4]中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組. 肝衰竭診治指南（2018年版）[J]. 中華傳染病雜志， 2019，37（1）：1-9.

[5]YU M X， LI X Y， LU Y X， et al. Development and validation of a novel risk prediction model using recursive feature elimination algorithm for acute-on-chronic liver failure in chronic he-patitis B patients with severe acute exacerbation[J]. Front Med （Lausanne）， 2021，8：748915.

[6]SHEN Y， LIU Y M， WANG B， et al. External validation and comparison of six prognostic models in a prospective cohort of HBV-ACLF in China[J]. Ann Hepatol， 2016，15（2）：236-245.

[7]CHOUDHURY A， JINDAL A， MAIWALL R， et al. Liver failure determines the outcome in patients of acute-on-chronic liver failure （ACLF）：Comparison of APASL ACLF research consortium （AARC） and CLIF-SOFA models[J]. Hepatol Int， 2017，11（5）：461-471.

[8]易慧敏，劉劍戎，陸平蘭，等. 成人慢加急性肝衰竭肝移植圍手術期管理專家共識[J]. 器官移植， 2020，11（5）：533-542.

[9]RODRGUEZ-OTERO P， MATEOS M V， MARTNEZ-LPEZ J， et al. Early myeloma-related death in elderly patients： Development of a clinical prognostic score and evaluation of response sustainability role[J]. Leukemia， 2018，32（11）：2427-2434.

[10]MALINCHOC M， KAMATH P S， GORDON F D， et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transju-gular intrahepatic portosystemic shunts[J]. Hepatology， 2000，31（4）：864-871.

[11]劉艷梅，劉先進，陳智嫻，等. 不同評分系統(tǒng)判斷乙型肝炎慢加急性肝衰竭預后的價值[J]. 中華傳染病雜志， 2015，33（12）：737-741.

[12]ZHENG Y X， ZHONG X， LI Y J， et al. Performance of scoring systems to predict mortality of patients with acute-on-chronic liver failure： A systematic review and meta-analysis[J]. J Gastroenterol Hepatol， 2017，32（10）：1668-1678.

[13]杜菲，楊玉香，強麗，等. MELD、CTP評分及MLR聯(lián)合預測人工肝治療慢加急性肝衰竭預后的臨床研究[J]. 重慶醫(yī)學， 2022，51（20）：3516-3520.

[14]孫恒亮，濮忠建. 血清甲胎蛋白和三葉因子1水平對原發(fā)性肝癌的診斷及預后價值[J]. 中國肝臟病雜志（電子版）， 2021，13（4）：27-37.

[15]LI J N， SUN M Y， LI H， et al. Value of the monocyte-to-lymphocyte ratio in the prognostic evaluation of hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure[J]. Chin J Hepatol， 2022，30（6）：644-648.

[16]JEPPESEN J B， MORTENSEN C， BENDTSEN F， et al. Lactate metabolism in chronic liver disease[J]. Scand J Clin Lab Investig， 2013，73（4）：293-299.

[17]VITIN A A， AZAMFIREI L， TOMESCU D， et al. Perioperative management of lactic acidosis in end-stage liver disease patient[J]. J Crit Care Med （Targu Mures）， 2017，3（2）：55-62.

[18]WANG W C， CHOU C K， CHUANG M C， et al. Elevated levels of liver methylglyoxal and d-lactate in early-stage hepatitis in rats[J]. Biomed Chromatogr， 2018，32（2）：1-8.

[19]WANG X P， SHEN C F， YANG J J， et al. Alpha-fetoprotein as a predictive marker for patients with hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure[J]. Can J Gastroenterol Hepatol， 2018，2018：1232785.

[20]苗靜，吳素瓊，郭麗穎，等. 甲胎蛋白和膽堿酯酶在乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者中應用價值的研究[J]. 中華危重病急救醫(yī)學， 2016，28（3）：257-261.

[21]MASYUK M， WERNLY B， LICHTENAUER M， et al. Prognostic relevance of serum lactate kinetics in critically ill patients[J]. Intensive Care Med， 2019，45（1）：55-61.

[22]NIE Y， ZHANG Y， LIU L X， et al. Serum lactate level predicts short-term and long-term mortality of HBV-ACLF patients： A prospective study[J]. Ther Clin Risk Manag， 2020，16：849-860.

（本文編輯 耿波 厲建強）