p53信號通路調控鐵死亡在肝細胞癌中的作用機制

李震 劉江凱

摘要：肝細胞癌（HCC）在我國是最常見的肝癌類型，其發生發展是一個復雜的病理過程。鐵死亡作為一種新的細胞死亡方式，在治療HCC方面有巨大的潛在作用。本文介紹了抑癌因子p53在調控鐵死亡中的作用機制，簡述其在HCC發生、發展中的作用。抑癌因子p53可以通過影響溶質載體家族7成員11、亞精胺/精胺N1-乙酰轉移酶1、谷氨酰胺酶2、二肽基肽酶4和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A來促進或抑制鐵死亡，進而影響HCC的進展，通過調控鐵死亡通路治療HCC具有很大的應用前景。

關鍵詞：鐵死亡； 癌， 肝細胞；? 腫瘤抑制蛋白質p53

基金項目：國家自然科學基金（聯合基金）（U1504825）； 河南省高等學校重點科研項目 （20A360014）； 河南省中醫藥拔尖人才培養項目資助（豫衛中醫函〔2021〕15號）

The mechanism of p53 signaling pathway regulating ferroptosis in hepatocellular carcinoma

LI Zhen1， LIU Jiangkai2. （1. The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China; 2. Department of Hepatology and Spleen-Stomach， The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China）

Corresponding author：LIU Jiangkai， xmlc001@126.com （ORCID：0000-0002-1529-5089）

Abstract：

Hepatocellular carcinoma （HCC） is the most common type of liver cancer in China， and the development and progression of HCC is a complex pathological process. As a new way of cell death， ferroptosis has huge potential in the treatment of HCC. This article introduces the mechanism of action of the tumor suppressor p53 in regulating ferroptosis and briefly describes its role in the development and progression of HCC. The tumor suppressor p53 can promote or inhibit ferroptosis by affecting solute carrier family 7 member 11， spermidine/spermine N1-acety-ltransferase 1， glutaminase 2， dipeptidyl peptidase 4， and cyclin-dependent kinase inhibitor 1A， which in turn affects the progression of HCC. The treatment of HCC by regulating the ferroptosis pathway has great application prospects.

Key words：

Ferroptosis;? Carcinoma， Hepatocellular; Tumor Suppressor Protein p53

Research funding：National Natural Science Foundation of China （Joint Fund） （U1504825）; Key Scientific Research Projects of Henan Province Colleges and Universities （20A360014）; Funded by Henan Province Traditional Chinese Medicine Top Talents Training Project （Yuwei Chinese Medicine Letter ［2021］ No.15）

根據2020年全球癌癥報告統計，原發性肝癌是全球第六大最常診斷的癌癥和第三大癌癥死亡原因［1］。原發性肝癌包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌和合并癌。HCC的發生發展是一個復雜的病理過程，雖然目前臨床治療手段繁多，但療效仍不令人滿意。程序性細胞死亡包括凋亡、壞死、自噬等途徑［2］，鐵死亡作為一種全新的細胞死亡方式，近幾年在治療HCC方面引起了越來越多學者的關注。鐵死亡受到多種信號通路的調控，其中p53信號通路在調控鐵死亡方面扮演著重要角色。本文具體回顧了p53調控鐵死亡途徑的相關研究進展，旨在進一步探索p53信號通路調控鐵死亡在治療HCC中的作用機制，為臨床治療HCC提供新思路。

1 鐵死亡概述

鐵死亡的概念是在2012年由Stockwell所提出，用以描述的是由erastin和RSL3誘導的鐵依賴性、氧化性的細胞死亡形式［3］。鐵死亡具有獨特的形態變化和機制。鐵死亡與凋亡的區別在于缺乏染色質凝集、核碎裂、細胞膜出泡、體積縮小和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活。鐵死亡與自噬的區別在于缺乏自噬體的形成和微管相關蛋白輕鏈3的變化。鐵死亡也與經典壞死不同，其缺乏質膜破裂、細胞器腫脹、快速消耗ATP以及病原體相關分子釋放［4］。總之，鐵死亡是一種全新的細胞死亡方式。

作為一種全新的細胞死亡方式，鐵死亡的分子機制是鐵的過量和脂質過氧化的產生，當多余的過氧化物無法被細胞通過抗氧化機制清除時，過氧化脂質的積累就會導致鐵死亡［2］，其最主要的形態特征是線粒體萎縮、膜密度增加、嵴變性和破裂以及線粒體外膜破裂和細胞核形態不變［5］。鐵死亡的生化特征是胱氨酸缺乏、谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，Gpx4）的失活［6］。目前研究［2］表明，鐵死亡的發生與許多途徑有關，包括抑制胱氨酸/谷氨酸逆向轉運系統（System Xc-）、抑制Gpx4、線粒體VDAC介導、p53介導、鐵死亡抑制蛋白1的作用以及鐵代謝和脂質代謝。

目前，雖然臨床上治療HCC的手段不斷地推陳出新，但是仍然存在治療效果不佳、復發和轉移等問題，最終導致患者死亡。鐵死亡的出現為臨床治療HCC提供了一種新方向。

2 p53信號通路概述

p53是一種轉錄因子，與細胞周期停滯、細胞凋亡和細胞衰老密切相關［7］，它可以通過協調過多的細胞反應，發揮重要的腫瘤抑制作用［8］，其主要功能是在腫瘤生長過程中控制細胞周期、DNA復制和腫瘤細胞分裂［9］。

p53蛋白結構主要包括5個主要區域：反激活結構域、富含脯氨酸結構域、DNA結合結構域、四聚化結構域和調節結構域［10］。作為轉錄因子，p53主要通過其靶基因的轉錄調節發揮其腫瘤抑制功能。在非應激條件下，p53蛋白維持在低水平，這會增加p53蛋白的半衰期，進而導致p53蛋白在細胞中積累以響應各種細胞內外應急信號，一旦被激活，p53就會與其靶基因中的p53結合元件結合，從而選擇性的轉錄這些基因。p53通過對這些靶基因的選擇性轉錄誘導或抑制而調節細胞反應，進而在腫瘤抑制中發揮作用［11］。

野生型（wt）p53參與細胞周期調節，可以促進細胞周期停滯或細胞死亡［12］。當p53發生突變或聚集時，就會導致其功能喪失進而導致腫瘤細胞生長［9］。在人類近50%的癌癥中發現p53發生了突變，突變p53的一個獨特特征就是功能獲得，即賦予它固有的致癌功能。此外，突變p53一方面影響細胞信號傳導和特定基因轉錄，另一方面還可能促進癌細胞中發生的整體染色質變化，進而促進它們的惡性表型［12］。

3 p53信號通路調控鐵死亡治療HCC的機制

p53作為一種轉錄因子，在抑制腫瘤細胞方面起關鍵作用［8］。近幾年來，p53在鐵死亡中的作用逐漸成為了一個新興的研究方向，研究表明p53調控鐵死亡方面發揮著雙重作用。一方面，p53可以通過抑制溶質載體家族7成員11（SLC7A11）表達或通過促進亞精胺/精胺N1-乙酰轉移酶1（SAT1）及谷氨酰胺酶2（GLS2）表達來促進鐵死亡的發生，另一方面其可以通過抑制二肽基肽酶4（DPP4）活性或通過促進細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A（CDKN1A/p21）表達來抑制鐵死亡。下文將針對p53調控鐵死亡的具體機制進行重點闡述。

3.1 抑制SLC7A11表達 SLC7A11不僅可以防止脂質過氧化物的積累而抑制鐵死亡，還可以保護細胞免受各種細胞應激誘導的細胞死亡［13］。SLC7A11是p53的直接靶點，p53通過與其啟動子區域中的p53反應元件結合抑制其表達而發揮其腫瘤抑制的作用［14］。p533KR是一種p53的乙酰化缺陷型突變體，失去了其誘導細胞凋亡、衰老和凋亡的能力，但后來研究［15］發現p533KR保留了腫瘤抑制功能，仍然能夠抑制SLC7A11的表達而提高癌細胞對鐵死亡誘導劑的敏感性。研究［15］表明，p534KR98同樣是一種p53突變體，雖然其保留了與SLC7A11啟動子結合的能力，但卻不能抑制SLC7A11的表達或誘導鐵死亡。最近一項研究［16］發現，賴氨酸120 （H2Bub1）上組蛋白H2B的單泛素化是與轉錄激活相關的表觀遺傳標記，H2Bub1的水平與SLC7A11及鐵死亡有關。H2Bub1表觀遺傳激活表達SLC7A11，而H2Bub1的缺失會顯著下調SLC7A11的水平，進而導致細胞對鐵死亡的敏感性增加；同時，研究還發現p53是H2Bub1的一種新型負調節劑，通過與泛素特異性蛋白酶7（USP7）相互作用并促進其核轉位。這種p53-USP7-H2Bub1-SLC7A11調節軸可以使細胞對erastin誘導的鐵死亡敏感。

3.2 促進SAT1表達 SAT1是一種重要的全局限速多胺代謝酶，其活性可通過各種刺激廣泛誘導［17］。報道［18］發現，過表達SAT1會導致亞精胺和精胺的水平下降、腐胺的水平上升，進而導致線粒體凋亡并抑制細胞增殖。有研究［10］建立了一個H1299細胞系，其中p53表達可通過添加四環素誘導，結果發現SAT1 mRNA水平可以在p53誘導后的不同時間點上調，說明SAT1是p53的轉錄靶標。同時，他們又發現SAT1過表達導致活性氧（ROS）應激而引起脂質過氧化和鐵死亡。更進一步，他們還發現細胞死亡在敲除STA1后顯著消除，這意味著p53介導的SAT1激活在ROS應激存在下導致鐵死亡［19］。ALOX15是脂氧合酶家族的成員，其水平在SAT1誘導后升高，可以負責氧化應激誘導的鐵死亡。在SAT1敲除后，通過Nutlin激活p53，ALOX15表達部分減弱，這表明ALOX15是p53誘導的SAT1的下游效應子。綜上所述，SAT1是p53的一個代謝靶點，p53介導SAT1導致ROS應激誘導鐵死亡［19］。

3.3 促進GLS2表達 GLS2是線粒體中的肝型谷氨酰胺酶，具有抑制細胞增殖的作用［20］，其已經被鑒定為p53的一個靶基因，p53通過與GLS2啟動子中的響應元件結合來誘導GLS2 mRNA的表達，在抑制腫瘤細胞進展方面可能具有潛在作用。有研究人員通過實時PCR測量不同階段的26份HCC標本發現，HCC中的GLS2 mRNA的表達水平顯著低于正常臨近肝組織，這表明GLS2的喪失可能是HCC的腫瘤生物標志物。與此同時，他們又進一步通過GLS2表達載體轉染包括H1299、HeoG2和HTB15細胞在內的腫瘤細胞，并在G418的選擇下檢測細胞集落形成能力，結果顯示轉染GLS2表達載體的腫瘤細胞的集落形成能力顯著降低，表明GLS2可能具有腫瘤抑制的作用。同時，研究發現在應急狀態下p53可以誘導GLS2的表達，而在非應激條件下，p53可以維持GLS2的正常表達和功能。GLS2通過增加谷氨酸和NADH的水平使細胞中的ROS水平降低，從而防止DNA氧化，進而促進p53的抗氧化功能。此外，GLS2在成人人體肝組織中高度表達，有研究［21-22］發現在HCC中GLS2的水平顯著降低，這也進一步證實了GLS2表達的喪失可能是HCC的特定事件和腫瘤生物標志物。綜上所述，通過促進GLS2的表達可以抑制腫瘤細胞的進展，但是對于GLS2是否介導p53誘導的鐵死亡仍需要進一步的研究。

3.4 抑制DPP4活性 雖然許多研究表明p53可以促進鐵死亡，但是一些研究也報道了p53對于鐵死亡有抑制作用。DPP4是一種在不同類型細胞中廣泛表達的多功能蛋白酶，具有肽酶活性，其異常表達與腫瘤侵襲有關［23］。p53能夠以一種不依賴轉錄的方式阻斷DPP4活性來限制erastin誘導的鐵死亡，缺少p53會阻止DPP4的核積累，從而促進質膜相關的DPP4依賴性脂質過氧化，進而導致鐵死亡。p53與DDP4蛋白的結合調節DPP4的細胞內定位，在p53缺失的情況下，DPP4與NOX1（能夠產生超氧化物的NADPH氧化酶蛋白家族的成員NADPH氧化酶1）形成復合物，以增加脂質過氧化和鐵死亡。在p53充足的情況下，DPP4與TP53形成復合物，將DPP4隔離在核酶失活池中，導致NOX解離并抑制脂質過氧化和限制鐵死亡。此外，研究［24］還發現抑制p53只會增強由System Xc-抑制劑誘導的鐵死亡，這表明p53以鐵死亡誘導劑的方式調節鐵死亡。

3.5 促進p21表達 CDKN1A/p21誘導細胞周期停滯主要與p53蛋白有關，p53誘導p21的表達以響應細胞應激。除此之外，p21還在影響細胞衰老方面發揮重要作用。p21作為p53的轉錄因子，p21誘導后抑制細胞周期蛋白激酶復合物、增殖細胞核抗原、轉錄因子和共激活因子而導致腫瘤生長停滯。有實驗［25］發現，小鼠造血干細胞中白血病相關癌基因的表達會引起DNA損傷并激活活化的p21，活化的p21引起DNA損傷減弱、DNA修復增強，DNA修復機制越活躍，白血病干細胞增殖越多。這表明，p21可以通過減緩DNA損傷的積累來引導腫瘤向癌癥生長方向發展［26］。p21可介導p53誘導以延遲人類纖維肉瘤HT-1080細胞中的胱氨酸剝奪誘導的鐵死亡［27］。在HT-1080細胞中，通過nutlin-3（MDM2抑制劑）預處理，p53水平升高并抑制了erastin2誘導的細胞死亡，這表明p53在鐵死亡中具有促進作用。然而，在表達野生型p53的非癌性IMR-90人胎肺成纖維細胞中，對nutlin-3預處理，p53水平提高但沒有改變erastin2誘導的細胞死亡，這意味著p53在預防鐵死亡中的作用不是通用的［27］。對于p21如何具體調節鐵死亡仍需要進一步的研究。

綜上所述，p53在調節鐵死亡方面具有兩方面作用。在HCC的發生過程中，p53可以通過多種途徑增強或抑制鐵死亡的進展，進而影響HCC的發生發展。

HCC是一種復雜的疾病，由于缺乏有效特異的治療方法，其臨床生存率低。鐵死亡作為一種新的細胞死亡方式，在治療肝惡性腫瘤方面顯示出很好的臨床應用前景。索拉非尼是目前能夠通過引發鐵死亡來抑制HCC進展的口服多激酶抑制藥物［28］，可以通過激酶抑制作用誘導細胞凋亡并抑制細胞增殖和血管生成，從而抑制HCC細胞進展［29］。索拉非尼可以使線粒體形態和膜電位崩潰，以及氧化磷酸化活性和ATP合成降低，從而誘導鐵死亡和細胞死亡［30］。盡管索拉非尼已經被廣泛應用于臨床，但大部分患者在治療數月后出現了耐藥性，致使其并不能完全有效的抑制HCC的進展［31］。除此之外，長期服用索拉非尼會引起嚴重的不良反應，常見的包括手足部皮膚反應和腹瀉［32］。因此，由于患者的個體反應和腫瘤的耐藥性，索拉非尼并不能完全有效地抑制HCC的進展［33］。二氫青蒿素是臨床上常用的青蒿素衍生藥物，具有明顯的抑制腫瘤生長的作用。有研究團隊［34］發現，二氫青蒿素可以誘導肝癌細胞活力下降及細胞內ROS的水平上升。同時，他們又繼續研究二氫青蒿素與鐵死亡小分子抑制劑的聯合作用及鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1對二氫青蒿素誘導的肝癌細胞內脂質過氧化水平，發現二氫青蒿素的抗肝癌作用與鐵死亡有關。除此之外，有研究［35］利用基于機器學習的模型將患者分為高風險組和低風險組，確定了10個鐵死亡相關基因的新預后模型，這一特征可以用于預測HCC的預后。總之，晚期HCC的一線全身治療正在迅速改變。

4 總結

作為一種全新且復雜的細胞死亡方式，鐵死亡具有其獨特特征，其在治療多種疾病方面具有很大的臨床應用前景，尤其在治療腫瘤方面。隨著對鐵死亡研究的逐漸深入，調控影響鐵死亡的相關通路在治療HCC方面顯示出重要的臨床意義。雖然目前對于p53信號通路調控鐵死亡具體機制的研究層出不窮，但是其研究仍然存在許多問題，包括GLS2是否介導p53誘導的鐵死亡、p21具體調控鐵死亡的機制等。臨床通過鐵死亡治療HCC已經成為了一種新途徑，索拉非尼成為臨床的重要用藥，但是目前仍然存在問題，比如：應用鐵死亡治療HCC的具體機制、索拉非尼單用效果差和腫瘤耐藥性的問題。深入研究鐵死亡在抑制腫瘤細胞進展的具體機制及相關信號通路，對研發新的抗腫瘤藥物、提高臨床療效具有重要意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李震負責課題設計，資料收集，分析文獻資料，撰寫論文；劉江凱負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-30；錄用日期：2022-08-31

本文編輯：王瑩