核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)信號通路在酒精性肝病中的作用

馬成 楊慧

摘要：

酒精性肝病（ALD）在我國的發病率逐年上升，國民的疾病負擔日益增加。肝細胞的氧化應激反應是ALD的重要致病機制。核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信號通路是人體重要的內源性抗氧化應激通路，在氧化應激作用下，Nrf2被激活并發揮其轉錄活性誘導HO-1高表達。HO-1是體內重要的氧化應激反應蛋白，與其血紅素酶解產物（膽紅素、CO、鐵）共同發揮著抗炎、抗氧化及調控細胞凋亡的作用。本文將對近年來Nrf2/HO-1信號通路在ALD中的研究進展進行綜述，力求為ALD的發生發展尋找理論依據及治療切入點。

關鍵詞：

肝疾病， 酒精性； NF-E2相關因子2； 血紅素加氧酶-1； 信號傳導

基金項目：

山西省省籌資金資助留學人員科研項目（2020-168）

Role of the nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 signaling pathway in alcoholic liver disease

MA Cheng1， YANG Hui2. （1. Graduate School of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China; 2. Department of Infectious Diseases， The First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）

Corresponding author：

YANG Hui，576371816@qq.com （ORCID：0000-0002-9162-6951）

Abstract：

The incidence rate of alcoholic liver disease （ALD） is increasing year by year China， and there is a gradual increase in disease burden among Chinese people. Oxidative stress response in hepatocytes is an important pathogenic mechanism of ALD. The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 （Nrf2）/heme oxygenase-1 （HO-1） signaling pathway is an important endogenous anti-oxidative stress pathway in the body， and Nrf2 is activated in response to oxidative stress and exerts its transcriptional activity to induce high HO-1 expression. HO-1 is an important oxidative stress response protein and plays a role in anti-inflammation， anti-oxidation， and cell apoptosis regulation together with heme hydrolysis products （bilirubin， carbon monoxide， and iron）. This article reviews the research advances in the role of the Nrf2/HO-1 signaling pathway in ALD in recent years， so as to find a theoretical basis for the development and progression of ALD and an entry point for treatment.

Key words：

Liver Diseases， Alcoholic； NF-E2-Related Factor 2； Heme Oxygenase-1； Signal Transduction

Research funding：

Scientific Research Project of Shanxi Province Raises Funds to Support Overseas Students （2020-168）

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病。初期通常表現為脂肪肝，進而發展為酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌［1］。隨著人們生活水平的提高，ALD的發生率呈明顯的上升趨勢，已成為我國除病毒性肝炎之外的第二大肝病。ALD的發生發展由多種因素共同參與，乙醇代謝產物的直接損傷及其誘導的氧化應激是疾病進展的關鍵。核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2-related actor 2，Nrf2）系統是細胞和生物體響應氧化應激的關鍵防御機制，在活性氧（reactive oxygen species，ROS）的作用下Nrf2激活并發揮其轉錄活性誘導下游多種抗氧化酶的表達。血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）是重要的氧化應激反應蛋白，與其血紅素酶解產物（膽紅素、CO、鐵）共同發揮抗炎、抗氧化、調控細胞凋亡的作用。本文對Nrf2/HO-1信號通路在ALD發生發展中的作用進行綜述，進而充分了解二者的相關性。

1 Nrf2/HO-1信號通路概述

Nrf2系抗氧化劑的主要調節因子，并與一系列氧化應激相關的毒性和慢性疾病有關。Nrf2是具有堿性亮氨酸拉鏈（basic leucine zipper，bZIP）結構的cap‘ncollar轉錄因子家族成員，具有Neh1～Neh7高度保守的結構域（圖1）。在基礎條件下的細胞質中，Nrf2的Neh2結構通過其ETGE和DLG基序以1∶2的比例與Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1（kelch-like ECH-associated protein-1，keap-1）中DGR結構域相互作用且由于其親和力的差異結合成鉸鏈-閂鎖模型，并通過E3泛素連接酶的多泛素化使Nrf2被蛋白酶體迅速降解，導致細胞中的Nrf2蛋白水平較低［2］。在ROS或親電子物質等誘導劑的修飾下，Nrf2-Keap1相互作用被破壞導致Nrf2降解減少和Nrf2在胞質中的積累，Keap1結合位點飽和使游離的Nrf2易位進入細胞核后與具有bZIP結構域的sMaf蛋白二聚化形成Nrf2-sMaf 異源二聚體，結合DNA占據并激活抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE），從而誘導多種抗氧化酶和信號蛋白的表達（圖2），參與體內藥物代謝的調節且發揮抗氧化防御保護作用［3］。

HO-1又稱熱休克蛋白32，廣泛存在于人和哺乳動物中，是血紅素分解代謝和限速步驟的關鍵酶，催化血紅素的氧化裂解產生等摩爾量的亞鐵、CO和膽紅素。HO-1及其酶解產物具有抗炎、抗氧化、調控細胞凋亡和改善組織微循環等作用，在機體多種組織細胞的抗氧化應激反應和維系氧化與抗氧化系統穩態中發揮著重要作用［4］。Nrf2/HO-1信號通路是一種多器官保護通路，在多種實驗性動物模型中均已證實該通路對各種炎癥性疾病的調節起著核心作用，包括心血管疾病、肺部疾病、腎臟疾病以及相關代謝性疾病，HO-1 的過表達具有有益的治療效果并且可能成為多種肝臟疾病有希望的治療靶點［5］。

2 Nrf2/HO-1信號通路在ALD中的作用

肝臟是人體內最大的消化腺，接受來自肝動脈和門靜脈的雙重血供，具有分泌膽汁、分解和儲存糖原、藥物和毒物代謝、解毒及防御等重要功能［6］。由于肝臟是乙醇代謝的主要場所，肝臟會因過度飲酒而遭受最早和最大程度的組織損傷。而乙醇所致的酒精性肝損傷發病機制至今尚未闡明，其中氧化應激及炎性介質學說廣泛參與了乙醇誘導的肝脂肪變性、炎癥、肝纖維化、肝硬化及肝癌的形成和發展。Nrf2/HO-1信號通路在抗氧化和抑制炎癥等方面起著關鍵作用，Sheriff等［7］研究發現，Nrf2基因敲除的小鼠對乙醇誘導的肝損傷更為敏感，表現為肝臟氧化應激、炎癥反應、脂肪變性和壞死增加，確立了Nrf2在防止乙醇誘導的肝損傷中的核心作用。也有研究［8-9］表明，通過藥理學方法或基因治療增強肝臟Nrf2/HO-1途徑表達可能是干預ALD氧化應激病理生理學的有效策略。

2.1 Nrf2/HO-1信號通路與酒精性脂肪肝 酒精性脂肪肝是長期飲酒導致肝脂肪的慢性過度積聚，數據［10］顯示超過90%的酗酒者出現肝脂肪變性，約30%出現嚴重肝脂肪變性的患者有進展為肝硬化的風險。乙醇在乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶介導下代謝產生的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸改變了正常肝細胞內的氧化還原電位，使過氧化物酶體增殖物激活受體α失活的同時增加固醇調節元件結合蛋白基因表達，從而降低脂肪酸β氧化導致肝脂質沉積［11-12］；乙醇誘導細胞色素P4502E1（CYP2E1）的活性產生過量的氧自由基導致氧化應激、脂質過氧化及酶活性的改變，促使肝細胞脂肪變性并進展為更嚴重的肝損傷［13］。

Nrf2作為經典的抗氧化調節蛋白，在調節肝脂質穩態中有著重要作用。Wu等［14］發現Nrf2的激活可通過增加抗氧化防御相關基因的同時減少參與脂質生成的基因，從而阻止乙醇誘導的氧化應激和肝臟中游離脂肪酸的積累。Palipoch等［15］在施用HO-1誘導劑血紅素的雄性Wistar大鼠肝臟中發現HO-1基因表達的上調，氧化應激標志物丙二醛以及甘油三酯、ALT和AST水平顯著降低，給予HO-1抑制劑鋅原卟啉IX（ZnPPIX）則得到截然相反的結果，充分表明HO-1可以通過抑制氧化應激反應來緩解酒精誘導的肝脂肪變性。此外，Buko等［16］通過建立乙醇灌胃大鼠模型，分別檢測乙醇處理組和綠原酸干預組大鼠的肝組織形態學改變和血清學指標及Nrf2和HO-1基因表達，發現用綠原酸治療乙醇喂養的大鼠后，肝細胞中脂滴大小和數量明顯減少，轉氨酶及血清和肝臟甘油三酯含量顯著降低，同時增強了Nrf2、HO-1的表達，揭示了綠原酸主要通過上調Nrf2/HO-1的表達來改善乙醇誘導氧化應激所致的肝損傷。然而，Nrf2/HO-1在酒精性脂肪肝中的作用仍需研究探討并可為該疾病提供新的防治策略。

2.2 Nrf2/HO-1信號通路與酒精性肝炎 酒精性肝炎是由于持續過度飲酒導致肝臟發生炎癥性改變，其臨床表現從無癥狀的肝生物化學紊亂到暴發性肝功能衰竭或死亡，是一種更為嚴重的肝臟損害。反復高劑量飲酒會誘導CYP2E1上調、Kupffer細胞和中性粒細胞浸潤以及谷胱甘肽等抗氧化劑的耗竭，加速肝細胞產生較高水平的ROS，導致氧化應激的發生和肝細胞損傷［17］。酒精會破壞消化道上皮屏障的緊密連接導致“腸道滲漏”，使微生物成分從腸道轉移到門靜脈循環和肝臟，引起肝臟炎癥和肝細胞破壞［18］。

Nrf2能夠通過調節炎癥細胞的募集并誘導細胞的內源性抗氧化反應來抵消促炎過程，在肝臟炎癥的發生和再生中扮演著重要的角色［19］。研究［20］已闡明Nrf2的激活部分通過減少肝臟炎性細胞因子的釋放來減輕乙醇誘導的肝損傷，其保護作用伴隨著參與抗氧化防御基因的誘導。Hong等［21］研究發現，在人和小鼠酒精性肝炎中內質網伴侶蛋白ERdj5 mRNA表達均升高，乙醇誘導的ERdj5在通過Nrf2介導的抗氧化反應保護小鼠免受酒精誘導的氧化應激方面發揮著關鍵作用。HO-1及其血紅素降解產物與酒精性肝炎中肝細胞保護有關，HO-1可誘導肝損傷的改善和促炎細胞因子水平的下調，CO可以抑制炎癥反應并促進巨噬細胞抗炎反應，而膽紅素和膽綠素的保護作用主要基于它們的抗氧化作用［22］。槲皮素是一類具有自由基清除能力和抗炎活性的多酚類化合物，其生物活性在于通過誘導HO-1表達以降低ROS水平并抑制NLRP3炎癥體的激活減少肝損傷。Liu等［23］通過灌胃給予雄性SPF Wistar大鼠槲皮素后進行急性乙醇暴露模擬急性酒精性肝損傷模型，研究表明，槲皮素可提高大鼠Nrf2/HO-1的表達，進而改善乙醇誘導的急性肝損傷，而給予抑制劑ZnPPIX 時，槲皮素的這種保護作用可能會減弱。

2.3 Nrf2/HO-1信號通路與酒精性肝硬化 酒精性肝硬化是酒精性肝病的終末期，是酒精濫用者死亡的主要原因之一。在慢性炎癥反應激活Kuppffer細胞分泌多種細胞因子、趨化因子、神經內分泌因子、血管生成因子和先天免疫系統成分的影響下，肝星狀細胞（HSC）活化并產生大量膠原蛋白和細胞外基質成分，是早期酒精性肝病向肝硬化發展的關鍵環節［24-25］。

酒精性肝硬化患者中Nrf2的表達和HO-1 mRNA的水平均明顯升高，在維持氧化還原狀態和肝臟功能中至關重要［26］。同樣，Nunes等［27］研究結果顯示了Nrf2啟動子區域的單核苷酸變異有助于酒精性肝硬化的發病機理。Ni等［28］建立了乙醇誘導的酒精性肝纖維化的體外模型，進一步證明了IL-22延緩酒精性肝纖維化疾病進展的機制，可能與其促進Nrf2核易位和增強抗氧化軸Nrf2-keap1-ARE活性進而有效地抑制了HSC的活化和增殖密切相關。Liu等［29］研究也得出相似的結論，非活性菱形蛋白2最有可能通過激活Nrf2/HO-1信號通路來調節由酒精暴露引起的肝纖維化的進展。本課題組實驗數據表明，HO-1誘導可以通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達的同時直接或間接下調核因子-κB的活化來抑制HSC增殖和活化，對肝臟具有保護作用。Yang等［30］以HSC-T6作為研究肝纖維化機制的簡便模型，Hemin和ZnPP-IX作為HO-1的特異性激動劑和抑制劑，研究表明Hemin誘導的HO-1表達降低了HSC中α平滑肌肌動蛋白的表達及血清透明質酸和Ⅲ型前膠原的產生，而這些影響可以被ZnPP-IX逆轉，再次證明HO-1具有作為肝纖維化治療靶點的潛力。

2.4 Nrf2/HO-1信號通路與酒精相關性肝癌 近年來隨著全球范圍內酒精濫用的增加，飲酒成為肝癌發生的重要危險因素，酒精相關性肝癌的發生率及死亡率呈逐年升高趨勢，其風險與酒精消耗量呈指數關系［31］。氧化應激是酒精相關性肝癌發生的關鍵機制，繼發于酒精代謝、炎癥和鐵儲存增加的ROS所致。ROS的積累會導致DNA的結構和功能改變，從而導致細胞周期停滯或細胞凋亡，嚴重影響復制和轉錄等基因功能，在癌癥的發生和促進中起主要作用［32］。

大量研究表明Nrf2信號通路在癌癥預防和促進中起矛盾作用，HO-1在肝癌中的分子機制尚未闡明。黃芪甲苷在預防和治療癌癥相關疾病方面具有潛在的藥理作用，Zhang等［33］實驗數據顯示，黃芪甲苷通過促進Nrf2的磷酸化和調節HO-1來減少氧化應激，持續抑制了肝纖維化的發展和延緩肝細胞癌（HCC）的發生，指出了Nrf2/HO-1 信號通路的激活是治療HCC的潛在途徑。同樣，Zou等［34］研究表明HO-1可以通過其代謝產物下調miR-30d/miR-107水平來抑制HCC在體內的增殖和遷移，從而顯著延緩HCC進展，此為HO-1在抗癌作用中新的分子機制。但Nrf2/HO-1通路在酒精相關性肝癌中的作用仍存在較大爭議，部分學者［35］認為失調的 Nrf2 可能促進細胞增殖、觸發血管形成、增強侵襲性并賦予藥物抗性，是 HCC 的主要參與者。Wu等［36］揭示了HO-1 基因中的短（GT）n變體與肝癌風險有關，其可能賦予機體對肝癌的易感性而非保護作用。因此，Nrf2/HO-1抗氧化通路在肝臟腫瘤中發揮作用的分子生物學機制及其利弊評判仍需進一步研究探討。

3 小結與展望

氧化應激是ALD發生發展的關鍵因素，Nrf2/HO-1信號通路是體內重要的抗氧化應激途徑。以上研究均表明Nrf2/HO-1信號通路在ALD的各個階段有著重要的保護作用，Nrf2和HO-1可能開發成為乙醇誘導的氧化應激和肝損傷較為敏感的預測標志物，而以上調Nrf2/HO-1信號通路為作用機制的抗氧化療法很可能成為預防、延緩或治愈ALD的安全有效的治療方法，因此，需要更多的臨床實驗證明上調Nrf2/HO-1信號通路在治療ALD中的益處。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：馬成負責收集文獻，撰寫論文；楊慧負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，最后定稿及經費支持。

參考文獻：

［1］

Fatty Liver Expert Committee， Chinese Medical Doctor Association， National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease，??? Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association. Guidelines of prevention and treatment for alcoholic liver disease： a 2018 update［J］. J Clin Hepatol， 2018， 34（5）： 939-946. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.05.006.

中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會， 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 酒精性肝病防治指南（2018年更新版）［J］. 臨床肝膽病雜志， 2018， 34（5）： 939-946. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.05.006.

［2］SILVA-ISLAS CA， MALDONADO PD. Canonical and non-canonical mechanisms of Nrf2 activation［J］. Pharmacol Res， 2018， 134： 92-99. DOI： 10.1016/j.phrs.2018.06.013.

［3］SHAW P， CHATTOPADHYAY A. Nrf2-ARE signaling in cellular protection： Mechanism of action and the regulatory mechanisms［J］. J Cell Physiol， 2020， 235（4）： 3119-3130. DOI： 10.1002/jcp.29219.

［4］ZHANG A， SUZUKI T， ADACHI S， et al. Distinct regulations of HO-1 gene expression for stress response and substrate induction［J］. Mol Cell Biol， 2021， 41（11）： e0023621. DOI： 10.1128/MCB.00236-21.

［5］RYTER SW. Heme oxygenase-1： An anti-inflammatory effector in cardiovascular， lung， and related metabolic disorders［J］. Antioxidants （Basel）， 2022， 11（3）： 555. DOI： 10.3390/antiox11030555.

［6］ZHOU J， ZHENG Q， CHEN Z. The Nrf2 pathway in liver diseases［J］. Front Cell Dev Biol， 2022， 10： 826204. DOI： 10.3389/fcell.2022.826204.

［7］SHERIFF L， KHAN RS， SABORANO R， et al. Alcoholic hepatitis and metabolic disturbance in female mice： a more tractable model than Nrf2-/- animals［J］. Dis Model Mech， 2020， 13（12）： dmm046383. DOI： 10.1242/dmm.046383.

［8］WANG G， FU Y， LI J， et al. Aqueous extract of Polygonatum sibiricum ameliorates ethanol-induced mice liver injury via regulation of the Nrf2/ARE pathway［J］. J Food Biochem， 2021， 45（1）： e13537. DOI： 10.1111/jfbc.13537.

［9］WANG X， CHANG X， ZHAN H， et al. Curcumin and Baicalin ameliorate ethanol-induced liver oxidative damage via the Nrf2/HO-1 pathway［J］. J Food Biochem， 2020. DOI： 10.1111/jfbc.13425. ［Online ahead of print］

［10］FERDOUSE A， CLUGSTON RD. Pathogenesis of alcohol-associated fatty liver： lessons from transgenic mice［J］. Front Physiol， 2022， 13： 940974. DOI： 10.3389/fphys.2022.940974.

［11］OSNA NA， DONOHUE TM Jr， KHARBANDA KK. Alcoholic liver disease： pathogenesis and current management［J］. Alcohol Res， 2017， 38（2）： 147-161.

［12］SEEN S. Chronic liver disease and oxidative stress - a narrative review［J］. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2021， 15（9）： 1021-1035. DOI： 10.1080/17474124.2021.1949289.

［13］CHEN WY， SHU FM， WANG H， et al. Role of the cytochrome P450 family in metabolic-associated liver diseases［J］. J Chin Hepatol， 2022， 38（9）： 2182-2187. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.09.045.

陳瑋鈺， 舒發明， 王涵， 等. 細胞色素P450家族在肝臟代謝相關疾病中的作用［J］. 臨床肝膽病雜志， 2022， 38（9）： 2182-2187. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.09.045.

［14］WU KC， LIU J， KLAASSEN CD. Role of Nrf2 in preventing ethanol-induced oxidative stress and lipid accumulation［J］. Toxicol Appl Pharmacol， 2012， 262（3）： 321-329. DOI： 10.1016/j.taap.2012.05.010.

［15］PALIPOCH S， KOOMHIN P， PUNSAWAD C， et al. Heme oxygenase-1 alleviates alcoholic liver steatosis： histopathological study［J］. J Toxicol Pathol， 2016， 29（1）： 7-15. DOI： 10.1293/tox.2015-0035.

［16］BUKO V， ZAVODNIK I， BUDRYN G， et al. Chlorogenic acid protects against advanced alcoholic steatohepatitis in rats via modulation of redox homeostasis， inflammation， and lipogenesis［J］. Nutrients， 2021， 13（11）. DOI： 10.3390/nu13114155.

［17］TOROK NJ. Update on alcoholic hepatitis［J］. Biomolecules， 2015， 5（4）： 2978-2986. DOI： 10.3390/biom5042978.

［18］HOSSEINI N， SHOR J， SZABO G. Alcoholic hepatitis： a review［J］. Alcohol Alcohol， 2019， 54（4）： 408-416. DOI： 10.1093/alcalc/agz036.

［19］RAMOS-TOVAR E， MURIEL P. Free radicals， antioxidants， nuclear factor-E2-related factor-2 and liver damage［J］. J Appl Toxicol， 2020， 40（1）： 151-168. DOI： 10.1002/jat.3880.

［20］GALICIA-MORENO M， LUCANO-LANDEROS S， MONROY-RAMIREZ HC， et al. Roles of Nrf2 in liver diseases： molecular， pharmacological， and epigenetic aspects［J］. Antioxidants （Basel）， 2020， 9（10）：980. DOI： 10.3390/antiox9100980.

［21］HONG DG， SONG GY， EOM CB， et al. Loss of ERdj5 exacerbates oxidative stress in mice with alcoholic liver disease via suppressing Nrf2［J］. Free Radic Biol Med， 2022， 184： 42-52. DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.027.

［22］RYTER SW. Heme oxgenase-1， a cardinal modulator of regulated cell death and inflammation［J］. Cells， 2021， 10（3）： 515. DOI： 10.3390/cells10030515.

［23］LIU S， TIAN L， CHAI G， et al. Targeting heme oxygenase-1 by quercetin ameliorates alcohol-induced acute liver injury via inhibiting NLRP3 inflammasome activation［J］. Food Funct， 2018， 9（8）： 4184-4193. DOI： 10.1039/c8fo00650d.

［24］ZHANG Y， WU Y， SHEN W， et al. Crosstalk between NK cells and hepatic stellate cells in liver fibrosis （Review）［J］. Mol Med Rep， 2022， 25（6）： 208. DOI： 10.3892/mmr.2022.12724.

［25］LI T， LIU HB， HU WY， et al. Role of inflammation in hepatic fibrosis［J］. J Clin Hepatol， 2022， 38（10）： 2368-2372. DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2022.10.032.

李婷， 劉華寶， 胡文艷， 等. 炎癥在肝纖維化中的作用［J］. 臨床肝膽病雜志， 2022， 38（10）： 2368-2372. DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2022.10.032.

［26］CHENG ML， LU YF， CHEN H， et al. Liver expression of Nrf2-related genes in different liver diseases［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int， 2015， 14（5）： 485-491. DOI： 10.1016/s1499-3872（15）60425-8.

［27］NUNES DOS SANTOS K， FLORENTINO RM， FRANA A， et al. Polymorphism in the promoter region of NFE2L2 gene is a genetic marker of susceptibility to cirrhosis associated with alcohol abuse［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（14）： 3589. DOI： 10.3390/ijms20143589.

［28］NI YH， HUO LJ， LI TT. Antioxidant axis Nrf2-keap1-ARE in inhibition of alcoholic liver fibrosis by IL-22［J］. World J Gastroenterol， 2017， 23（11）： 2002-2011. DOI： 10.3748/wjg.v23.i11.2002.

［29］LIU Y， KUANG Q， DAI X， et al. Deficiency in inactive rhomboid protein2 （iRhom2） alleviates alcoholic liver fibrosis by suppressing inflammation and oxidative stress［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（14）： 7701. DOI： 10.3390/ijms23147701.

［30］YANG H， ZHANG L， CHEN J， et al. Heme oxygenase-1 inhibits the proliferation of hepatic stellate cells by activating PPARγ and suppressing NF-κB［J］. Comput Math Methods Med， 2022， 2022： 8920861. DOI： 10.1155/2022/8920861.

［31］BUCHANAN R， SINCLAIR J. Alcohol use disorder and the liver［J］. Addiction， 2021， 116（5）： 1270-1278. DOI： 10.1111/add.15204.

［32］GANNE-CARRI N， NAHON P. Hepatocellular carcinoma in the setting of alcohol-related liver disease［J］. J Hepatol， 2019， 70（2）： 284-293. DOI： 10.1016/j.jhep.2018.10.008.

［33］ZHANG C， LI L， HOU S， et al. Astragaloside IV inhibits hepatocellular carcinoma by continually suppressing the development of fibrosis and regulating pSmad3C/3L and Nrf2/HO-1 pathways［J］. J Ethnopharmacol， 2021， 279： 114350. DOI： 10.1016/j.jep.2021.114350.

［34］ZOU C， ZOU C， CHENG W， et al. Heme oxygenase-1 retards hepatocellular carcinoma progression through the microRNA pathway［J］. Oncol Rep， 2016， 36（5）： 2715-2722. DOI： 10.3892/or.2016.5056.

［35］RAGHUNATH A， SUNDARRAJ K， ARFUSO F， et al. Dysregulation of Nrf2 in hepatocellular carcinoma： role in cancer progression and chemoresistance［J］. Cancers （Basel）， 2018， 10（12）： 481. DOI： 10.3390/cancers10120481.

［36］WU MM， HSIEH FI， HSU LI， et al. GT-repeat polymorphism in the HO-1 gene promoter Is associated with risk of liver cancer： a follow-up study from arseniasis-endemic areas in Taiwan［J］. J Clin Med， 2021， 10（7）： 1489. DOI： 10.3390/jcm10071489.

收稿日期：

2022-09-20；錄用日期：2022-11-21

本文編輯：朱晶

引證本文：

MA C， YANG H. Role of the nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 signaling pathway in alcoholic liver disease

［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（7）： 1708-1713.

馬成， 楊慧. 核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信號通路在酒精性肝病中的作用

［J］. 臨床肝膽病雜志， 2023， 39（7）： 1708-1713.