過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）在肝臟疾病中的作用及潛在意義

馮帥霞 徐瑩 韓涵

摘要：

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是細胞核雌激素受體家族成員，參與多種體內生理病理過程，在細胞代謝、炎癥及癌癥等方面發揮重要作用，目前已知PPAR受體分3種亞型，分別為α、β/δ和γ。研究發現PPAR在肝臟中高度表達，廣泛參與肝臟能量代謝、氧化應激、炎癥等多種生理病理活動，與肝臟疾病的進展密切相關。本文就PPAR在病毒性肝炎、代謝相關脂肪性肝病、膽汁淤積性肝病、肝纖維化、原發性肝癌等常見肝臟疾病中的作用及其在肝臟疾病治療中的應用現狀作一綜述。

關鍵詞：

過氧化物酶體增殖物激活受體；?????? 肝疾病；???? 炎癥

基金項目：

國家自然科學基金（82173946）； 上海市自然科學基金（21ZR1460500）； 國家自然科學基金青年項目（82004162）； 上海市青年科技英才揚帆計劃（20yf1449500）

Role and potential significance of peroxisome proliferator-activated receptors in liver diseases

FENG Shuaixia， XU Ying， HAN Han. （School of Pharmacy， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

Corresponding authors：

HAN Han， pashanhan@126.com （ORCID：0000-0001-6454-876X）;??????? ?????????????XU Ying，xuying.911@163.com （ORCID：0000-0002-4645-3094）

Abstract：

Peroxisome proliferator-activated receptors （PPAR） are members of the nuclear estrogen receptor family， and they are involved in a variety of physiological and pathological processes in the human body and play important roles in cellular metabolism， inflammation， and cancer. At present， there are three known subtypes of PPAR， i.e.， α， β/δ， and γ. Studies have shown that PPARs are highly expressed in the liver and are widely involved in various physiological and pathological activities such as liver energy metabolism， oxidative stress， and inflammation， and they are also closely associated with the progression of liver diseases. This article reviews the role of PPAR in common liver diseases such as viral hepatitis， metabolic associated fatty liver disease， cholestatic liver disease， liver fibrosis， and primary liver cancer， and the current status of their application in the treatment of liver diseases.

Key words：

Peroxisome Proliferator-Activated Receptors; Liver Diseases; ?? Inflammation

Research funding：

National Natural Science Foundation （82173946）; Shanghai Natural Science Foundation of China （21ZR1460500）; Youth Project of National Natural Science Foundation of China （82004162）; Shanghai Youth Science and Technology Talents Sail Program （20yf1449500）

1 過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR）的分類結構與其生理作用

PPAR是一種配體激活型轉錄因子，該受體主要分為N端區（A/B區）、居中高度保守的DNA結合區（C區）和C端的激素結合區（E區）。此類受體可與維甲類X受體結合形成異源二聚體，當受體被激活后該復合體會通過特定的位點，形成特定的氧化物酶體增殖物反應元件發揮作用。PPAR分3種亞型，分別為α、β/δ和γ。其中PPARα在肝臟中高度表達，廣泛參與體內能量代謝、氧化應激、炎癥等多種生物活動。γ類在各種脂肪組織中廣泛表達，參與脂質代謝活動。而PPARβ則被發現在抑制炎癥反應發生方面發揮作用。研究［1-3］發現PPAR對于多種疾病發揮作用，例如高血壓、冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等。近年來有研究表明PPAR可以改善各種原因引起的肝臟疾病，例如通過調節脂質代謝改善肝脂質積累狀況、加快脂肪酸氧化、抑制炎癥反應等方式改善脂肪性肝病，此外還可以通過調節膽汁酸改善膽汁淤積肝病。基于上述情況，筆者針對PPAR在肝臟疾病中的作用及潛在治療意義作一綜述。

2 PPAR與肝臟疾病

2.1 PPAR與病毒性肝炎 全球目前有3.54億HBV/HCV感染者，每年約有110萬人死于肝炎病毒感染及其相關疾病，其中96%由HBV/HCV感染引起。通過對比細胞上清中HBsAg和HBeAg水平，發現激活PPARα可促進HBV復制［4］，而PPARα的反義序列PPARα-2則可以抑制HBV的復制［5］。此外研究［6-7］發現HCV患者PPARα的表達量明顯低于正常人群，提示活化PPARα可以改善HCV的感染，確定PPARα是HCV感染發病的一種機制。另有體內實驗［8］表明長期使用PPARα激動劑可促使HCV小鼠肝臟發生脂肪變性。另有研究［9］指出PPARγ水平與HBV表達水平呈正相關，PPARγ可以通過調控操控其下游蛋白脂聯素抑制HBV基因的復制。Wakui等［9］對比HepG2細胞上清中HBsAg和HBeAg水平，發現加有PPARγ激動劑羅格列酮的細胞上清中HBV抗原量明顯減少，表明羅格列酮在體外對于HBV復制具有抑制作用，以上均提示PPARγ在一定程度上對HBV有治療作用。

2.2 PPAR與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） NAFLD的明確診斷至今仍需排除過量飲酒等其他原因所導致的慢性肝病，常伴隨超重或肥胖［10］、2型糖尿病［11-12］、代謝紊亂等，全球患病率為25%，治療主要通過干預和降低肝脂肪含量，減輕脂肪性肝炎等。目前大量研究表明PPAR本身在脂質積累和調節炎癥方面發揮作用，運用PPAR及其相關激動劑治療NAFLD可能是一種有效的途徑。

成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是一種糖脂代謝調節因子，其水平的高低在一定程度上能夠反映肝脂肪化程度，研究［13-14］發現PPARα通過調節FGF21水平、缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1-Alpha，HIF-1α）減輕肝臟的脂質沉積和肝細胞脂質積累。法尼醇X受體（FXR）作為膽汁酸調節受體，被PPARα激活后通過增加脂肪酸氧化，降低甘油三酯合成，減少肝臟脂質堆積，表明PPARα對于NAFLD有較好的治療作用。除PPARα本身對NAFLD有治療作用外，其激動劑具有抑制肥胖相關蛋白的表達，降低肝細胞中脂質累積，改善NAFLD肝臟的脂質沉積［15］，并抑制炎癥小體活化等作用［16］。He等［14］通過構建的NAFLD細胞模型發現PPARα表達量的減少可導致IL-6、TNF-α等促炎因子分泌增加，加重肝損傷程度。劉林等［17］發現非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝臟中PPARα的表達量較正常組少，并指出PPARα基因表達減弱可引起脂質代謝失衡并參與NASH進展。PPARγ在肝臟中也能較好調節脂質沉積，多項研究［18-20］表明PPARγ通過調控下游基因，減少甘油三酯在細胞中的積累以及增加膽固醇外流等方式將脂肪從肝組織中轉移出去，使肝組織脂肪變性受到抑制，減少肝細胞損傷。此外PPARγ還通過多種方式調節炎癥因子［21-22］改善NAFLD的炎癥程度，包括終止NF-κB P65因子的轉錄，下調IL-6、TNF-α等因子減輕巨噬細胞對肝臟的炎癥浸潤，調節IL-4、IL-10、IL-2、IFN等炎癥因子改善炎癥情況。有研究［23］指出促進PPARα、PPARγ表達可降低TNF-α水平，減輕NASH引起的肝臟炎性病變。針對PPARδ類受體的相關研究［24-25］指出，PPARδ可以提高小鼠高密度脂蛋白水平，降低NAFLD小鼠血清中脂質水平，明顯改善肝臟病理性損傷，并通過抑制Toll樣受體4/髓分化因子88/NF-κB信號通路逆轉NAFLD的進展。

2.3 PPAR與膽汁淤積性肝病 膽汁淤積性肝病是由于膽汁酸不能主動經膽小管排至腸腔而在肝內淤積所引起的病癥。由于膽汁酸本身具有一定的毒性，大量高濃度的膽汁酸保留在肝細胞內可引起內質網應激、線粒體功能障礙、促進凋亡因子的釋放引發炎癥癥狀，導致肝細胞壞死引起肝臟器質性損傷。有研究［26］指出PPARα通過抑制CYP7A1的轉錄減少膽汁酸合成，其激動劑調控CYP7B1酶實現對于膽汁酸的調節，改善肝內膽汁淤積。MBT1805作為PPAR激動劑可以影響膽酸合成，改善α-萘異硫氰酸酯誘導小鼠的膽汁淤積性肝損傷［27］。除通過調節膽汁酸改善膽汁淤積性肝病之外，也有研究發現PPAR可以通過抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路、減少炎癥因子轉換來調節膽汁淤積性肝病。Dai等［28］對比PPARα激動劑和JNK抑制劑的小鼠發現激活PPARα可抑制JNK信號通路保護膽汁淤積誘導的肝損傷，降低氧化應激反應，并觀察到PPARγ能抑制巨噬細胞向M2型極化，加重膽汁淤積性肝病的炎癥情況。

2.4 PPAR與肝纖維化 肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理過程，肝內各種炎性因子的刺激及相關信號通路的激活導致肝星狀細胞（HSC）活化，大量的膠原沉積，導致肝纖維化的發生，其中抑制HSC活化是緩解肝纖維化進程的關鍵因素。研究［29］發現PPARγ通過增加水通道蛋白3水平、降低激活蛋白-1水平抑制HSC的活化增殖，從而抑制肝纖維化的進展。體外實驗［30］發現PPARγ激動劑羅格列酮可抑制TGF-β1活性，活化HSC調節肝纖維化程度。此外對比正常肝臟與肝纖維化肝臟中PPARγ的表達量發現，PPARγ表達量越低則肝纖維化程度越嚴重［31］，提示PPARγ在肝纖維化過程中可能起著重要作用。此外PPARγ可通過調控NF-κB、Janus激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）信號通路降低炎癥因子的表達，緩解小鼠肝損傷情況。P38絲裂原活化蛋白激酶可被炎癥因子激活，調節PPARγ表達，在急慢性肝臟炎癥期間促進HSC增殖，進一步加強肝纖維化程度［32-33］。另有報道［34］指出PPAR通過調節長鏈酰基輔酶A合成酶1直接或間接參與肝纖維化進展。

2.5 PPAR與原發性肝癌 原發性肝癌發病隱秘，發展迅速，難以根治，容易復發，是我國目前第3大腫瘤致死病因，其中肝細胞癌占85%～95%。PPAR被發現有明顯抗癌作用。研究［35］發現下調肝細胞癌組織中PPARα的表達量可以影響肝細胞癌的脂質代謝過程，提示PPARα可能與肝細胞癌發展相關。多項研究［36-37］指出PPARα激動劑通過增加抗氧化酶、減少氧化應激和細胞凋亡等活性反應，降低能量代謝，改善癌癥引起的肝損傷。酸化是腫瘤微環境的主要特征，有助于腫瘤的進展，在酸性環境下磷脂酰肌醇-3-羥基激酶/蛋白激酶B（AKT）信號通路被激活，促進硬脂酰輔酶A去飽和酶與PPARα結合，顯著觸發脂肪酸合成導致肝腫瘤的發生［38］。有學者［39］指出PPARγ也參與肝細胞癌發展，且表達量越高，肝細胞癌的分化程度越低，腫瘤的惡性程度越高，研究［40］發現通過增加糖酵解途徑激活PPARγ將促進肝細胞癌的增殖、侵襲和遷移，加快肝細胞癌進展。同時研究［41］表明提高PPARγ，降低NF-κB、含NLR家族Pyrin域蛋白3水平，會使得肝細胞癌中含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5表達升高，誘導巨噬細胞M2表型極化促進肝細胞癌生長。另外降低PPARγ表達后，PPARγ共激活劑PPARγ共激活因子-1α因子通過線粒體生物影響能量代謝，改善肝癌引起的肝損傷狀況。PPARβ在肝細胞癌癥組織中有所表達，研究指出PPARβ通過3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1/AKT/糖原合成酶激酶3β通路促進肝細胞癌進展［42］，而PPARβ失活使得血清/糖皮質激素調節蛋白激酶1水平降低，抑制肝臟癌變。此外有研究［43］發現PPARβ激動劑可以抑制 Hepa1-6細胞增殖，減少肝癌細胞的生長，說明PPARβ激動劑具有降低肝癌細胞增殖潛力。為更好了解PPAR與肝細胞癌之間的關系，對肝細胞癌的預后有較好的預測，研究者收集肝細胞癌的mRNA數據和臨床信息，發現PPAR信號通路中基質金屬蛋白酶1、羥甲基戊二酰輔酶A合酶2、溶質載體家族27成員5的組合可以有效應用于預測肝細胞癌的預后［44］，進一步為肝細胞癌的預防發展提供新的思路與方向。

2.6 PPAR與藥物性肝炎 藥物性肝炎常由藥物或其他代謝產物引起的肝臟炎癥性損傷，在生物層面上表現出氧化應激、炎癥浸潤等現象。對乙酰氨基酚作為一種臨床常用藥物其造成藥物性肝炎的機制主要是氧化應激導致的。研究［45］指出抑制PPARα可以上調IL-6/STAT3通路減少氧化應激，保護對乙酰氨基酚誘導的肝損傷，除此之外PPARα和PPARγ均可以通過降低c-ROS癌基因1的表達緩解氧化應激，改善對乙酰氨基酚誘導的藥物性肝炎。還有研究［46］發現混合真菌多糖通過上調PPARα增強對細胞/抗氧化劑失衡、促炎因子的調節，降低毒性標志物AST、ALT的指標，實現肝損傷的預防。三碘甲狀腺原氨酸（T3）具有強大的肝臟保護作用，近期研究［47］發現T3可以激活PPARα，促進細胞增殖、減少氧化應激，減輕對乙酰氨基酚誘導的肝細胞損傷。超氧化物歧化酶（SOD）具有抗氧化作用，PPARα激動劑通過增強SOD活性使得SOD表達增加，抑制氧化應激，減少細胞凋亡從而改善肝損傷［48］。另外PPARγ激動劑GW0742可以抑制肌醇依賴酶1α磷酸化來減弱內質網應激介導的細胞凋亡途徑，減少線粒體氧化應激［36］。

2.7 PPAR與其他肝臟疾病 PPAR除了在以上幾種常見肝臟疾病中發揮重要作用之外，在其他肝臟疾病中也發揮作用。例如PPARα在肝腫大和肝再生方面發揮著重要作用，不過其機制尚未清楚，但有學者［49］指出PPARα通過激活YAP-TEAD信號通路實現調節肝臟大小和肝再生的功能。另有學者［50］在肝切除術誘導的肝再生研究中發現，PPARα通過調節細胞周期和脂質代謝來促進切除后肝再生。

3 結論與展望

綜上所述，PPAR及其激動劑參與肝臟疾病治療發揮作用的方式主要通過減少脂質沉積、調節炎癥反應的手段實現的。PPAR作為肝臟疾病治療的一個新靶點，選擇性使用不同類型的PPAR及相關激動劑可為肝臟疾病的治療提供新的方向和思路。例如PPAR及其激動劑對于MAFLD相關因素的靶點在于膽汁酸調控、甘油三酯降低和炎癥。而肝纖維化相關因素的靶點則包括HSC活化、炎癥。目前，部分PPAR及相關激動劑已進入臨床研究階段，但因不良反應而停止研究的情況時有發生，尚很多亟待解決的難題。就目前研究發現，PPARβ亞型的研究較其余兩種亞型較為匱乏，PPAR在肝臟疾病中的作用機制仍需進一步研究明確，為PPAR在肝臟疾病輔助診斷及靶向治療的應用提供更多理論依據。

利益沖突聲明：

本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：馮帥霞負責文獻檢索，撰寫文章；徐瑩指導文章撰寫，修改文章關鍵內容；韓涵擬定寫作思路并最終定稿。

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收稿日期：

2022-10-09；錄用日期：2022-11-11

本文編輯：王亞南