肝臟疾病中內質網應激與鐵死亡的關系

葉露 李秀芹 王建青

摘要：肝臟疾病的發病機制研究一直廣受關注。內質網應激（ERS）是細胞的一種自我保護機制，但持續、嚴重的應激可誘導凋亡、自噬和鐵死亡。其中，鐵死亡作為近年研究熱點，主要特征為鐵依賴性脂質過氧化物的積累，在肝臟疾病的發生發展中發揮著關鍵作用，但目前關于肝臟疾病中ERS參與鐵死亡的相關研究尚少。本文歸納了ERS相關信號通路和鐵死亡的發生機制及其在肝臟疾病中的研究進展，為肝病治療研究提供更多方向。

關鍵詞：肝疾病； 內質網應激； 鐵死亡

基金項目：國家自然科學基金（82073566）； 安徽省高校優秀青年人才支持計劃資助項目 （gxyq2019014）； 臨床藥學與藥理學共建項目（2020）

Association between endoplasmic reticulum stress and ferroptosis in liver diseases

YE Lu1，2，3， LI Xiuqin1，2， WANG Jianqing1，2. （1. Department of Pharmacy， The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230012， China; 2. Anhui Public Health Clinical Center， Hefei 230012， China; 3. School of Pharmacy， Anhui Medical University， Hefei 230032， China）

Corresponding author：WANG Jianqing， jianqingwang81@126.com （ORCID：0000-0002-7935-9520）

Abstract：

Research on the pathogenesis of liver diseases has attracted great attention. Endoplasmic reticulum stress （ERS） is a self-protective mechanism of cells， but sustained and severe ERS can induce apoptosis， autophagy， and ferroptosis， among which ferroptosis has been a research hotspot in recent years. Ferroptosis is mainly characterized by the accumulation of iron-dependent lipid peroxides and plays a key role in the development and progression of liver diseases， but there are currently few studies on the involvement of ERS in ferroptosis in liver diseases. This article summarizes the research advances in ERS-related signaling pathways， the mechanism of ferroptosis， and the involvement of ERS in liver diseases， so as to provide more ideas for research on the treatment of liver diseases.

Key words：

Liver Diseases; Endoplasmic Reticulum Stress; Ferroptosis

Research funding：

National Natural Science Foundation of China （82073566）; The Program of Excellent Young Talents in Universities of Anhui Province （gxyq2019014）; Clinical Pharmacy and Pharmacology （2020）

內質網（endoplasmic reticulum，ER）在維持細胞穩態與機體健康之間的平衡中發揮著重要作用［1］。ER長期處于負荷狀態時，其折疊蛋白質的能力下降，進而產生大量未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白，該狀態被稱為ER應激（endoplasmic reticulum stress，ERS），未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）是一種ERS的保護性反應［2］。然而，強烈或持續的ERS仍會影響ER正常的生理功能并導致細胞損傷或死亡［3］。鐵死亡是一種區別于凋亡、壞死、自噬的新型細胞死亡方式。其由于谷胱甘肽（glutathione，GSH）過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）和GSH等抗氧化系統的功能受損，從而引起脂質過氧化物堆積。最近研究發現，ERS在肝臟疾病的發生、發展過程中往往也伴隨著鐵超載或脂質過氧化物累積等鐵死亡的發生標志。現就ERS通過調控鐵死亡影響肝臟疾病的相關研究進展作一綜述。

1 ERS的發生機制

當ER出現蛋白折疊錯誤并積累到臨界值以上時即可誘發ERS，并啟動UPR來維持ER穩態［4］。UPR可由3種ER跨膜蛋白——肌醇需要酶1α（inositol requiring enzyme 1α，IRE1α）、蛋白激酶樣ER激酶（protein kinase RNA-like ER kinase，PERK）和激活轉錄因子6（activating transcription factor 6，ATF6）調控，當穩態重構失敗時ERS將引起細胞死亡［5-6］。

1.1 IRE1α通路 當錯誤折疊蛋白與IRE1α細胞質尾部的絲氨酸/蘇氨酸結構域和核糖核酸酶（ribonuclease，RNase）結構域結合時，IRE1α自磷酸化可導致相鄰RNase激活，其RNase將從編碼X-box蛋白1（X-box protein 1，XBP1）轉錄因子的 mRNA 中切除1個 26 nt 內含子以產生穩態轉錄因子 XBP1s，促進蛋白質折疊能力的恢復、ER相關降解通路的激活、蛋白質分泌基因的轉錄，進而減輕ER負荷［7-8］。

1.2 PERK通路 PERK同樣通過反式磷酸化激活，當其激酶結構域在錯誤折疊蛋白存在的情況下二聚化時，真核翻譯起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）磷酸化。磷酸化后eIF2α 活性被抑制，并因此減慢整體蛋白質翻譯，從而使細胞有更多時間處理積壓在ER腔內的蛋白質。與此同時，當eIF2α積累到一定程度時將選擇性地增加ATF4的表達，其再調控70 kDa熱休克蛋白5（recombinant heat shock 70 kDa protein 5，HSPA5）等有利于細胞生存的基因，保護細胞免于死亡［9-10］。

1.3 ATF6通路 ATF6被酶解后，剩余的N端胞質為含有堿性亮氨酸拉鏈的轉錄激活功能域，其與XBP1s通過異二聚化的串擾增加靶標的轉錄，從而擴大ER面積并增加其蛋白質折疊能力以促進細胞存活，并通過調節ER蛋白57等分子伴侶基因的轉錄，如葡萄糖調節蛋白 78（glucose-regulated protein 78，GRP78）、GRP78/結合免疫球蛋白、C/EBP同源蛋白（C/EBP homologus protein，CHOP），促進錯誤折疊蛋白的降解［11-12］。

當UPR的3個傳感器在嘗試重構ER穩態時，其適應性反應不足以恢復其蛋白質折疊能力，則會表現出更強烈的ERS［13-14］。

2 鐵死亡的發生機制

鐵死亡是一種新型的程序性細胞死亡，該術語于2012年由Stockwell實驗室首創，描述了由鐵死亡誘導劑（erastin）或鐵死亡激活劑（GPX4抑制劑，RSL3）導致的獨特類型的細胞死亡［15］。目前，鐵死亡發生機制相關研究已頗為全面，其主要發生機制可歸納為以下兩點。

2.1 鐵代謝異常 正常條件下機體中的鐵代謝處于穩態，血液循環中的Fe3+通過轉鐵蛋白受體進入體內再轉化為Fe2+。當發生鐵代謝紊亂時，Fe2+在細胞內大量積蓄導致芬頓反應，產生大量脂質過氧化物，進而誘發鐵死亡［16］。

2.2 抗氧化系統異常 胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體（cystine-glutamate antiporter，System xc-）和GPX4目前被認為是介導鐵死亡的關鍵調節因子。胱氨酸可通過System xc-進入細胞內參與GSH的合成，GSH再通過GPX4作用減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，同時GPX4還可將被酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-Co A synthetase longchain family member 4，ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3（lyso-phosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）氧化成磷脂氫過氧化物的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）——花生四烯酸、二十二碳四烯酸等還原成無毒的脂質醇。當System xc-或GPX4被抑制時可導致脂質過氧化物積累，是鐵死亡的關鍵信號［17-18］。同時，P53基因作為一種抑癌基因，可通過下調溶質轉運家族7A11（solute carrier 7A11，SLC7A11）的表達來抑制System xc-對胱氨酸的攝取，從而影響GPX4的活性，導致抗氧化能力降低，ROS積累和鐵死亡［19］。

3 ERS反應促進細胞鐵死亡

ERS通過調控相關信號通路可參與自噬、凋亡和鐵死亡。自噬作為重要的蛋白質降解途徑，可通過降解錯誤折疊蛋白和清除功能細胞器來緩解ERS。當ERS持續超出臨界值且UPR不足以緩解ERS時，UPR過度激活自噬或溶酶體活性異常導致細胞過度降解不能發揮其正常功能而引起細胞凋亡或鐵死亡。

Chen等［20］在研究ATF4靶向人腦膠質瘤的實驗中發現，ATF4的敲低顯著降低了System xc-表達水平，增加了人腦膠質瘤對鐵死亡的敏感性。因此，ATF-System xc-通路可能是ERS影響鐵死亡的另一條通路。此外，Xu等［21］研究發現，在潰瘍性結腸炎患者或葡聚糖硫酸鈉誘導的潰瘍性結腸炎小鼠模型中觀察到鐵死亡和ERS反應的發生，當采用PERK的抑制劑GSK414治療結腸炎小鼠時，葡聚糖硫酸鈉引起的鐵死亡明顯被抑制。Park等［22］在香煙煙霧冷凝物誘導人支氣管上皮細胞鐵死亡的實驗中發現，香煙煙霧冷凝物不僅可以引起鐵死亡，同時還激活了ERS中的PERK通路。基因芯片結果分析顯示，ERS的發生可增加鐵死亡的易感性。

4 ERS參與鐵死亡在肝臟相關疾病中的研究現狀

目前，鐵死亡在肝臟疾病中主要應用于藥物性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝細胞癌（HCC），而ERS觸發的UPR可通過各種途徑參與細胞鐵死亡（圖1）。因此，對ERS參與鐵死亡的發生、發展過程的研究可為肝臟疾病的防治提供有效靶點。

4.1 NAFLD NAFLD是21世紀全球最常見的肝病之一，其發病率仍在逐漸升高［23］，但目前其發病機制尚不明確。NAFLD的疾病發展包含從單純性脂肪變性到非酒精性肝炎（NASH）的一系列疾病，并可進展為肝硬化和HCC，是一種代謝異常綜合征的肝損傷，其危險程度不言而喻。

姜嫄等［24］通過GEO數據庫的GSE89632數據集和鐵死亡數據庫（FerrDb）分析NAFLD肝組織中表達差異的鐵死亡基因主要在脂肪分化、氧化應激、三價鐵（Fe3+）結合方面富集。而在ERS反應的過程中，一些酶和轉運蛋白可使進入到細胞質和線粒體基質中的Fe3+轉變為Fe2+。Wei等［25］在研究砷誘導成年雄性 Sprague-Dawley大鼠發生NASH時發現，鐵死亡關鍵因子GPX4、GSH下調，ACSL4 mRNA 水平顯著上調且細胞線粒體膜破裂和嵴減少或消失，且鐵抑素-1治療砷誘導人肝細胞系L-02細胞時，細胞死亡率明顯下降，GPX4的蛋白表達上升，線粒體形態改

善等表明砷誘導NASH中有鐵死亡的參與。進一步實驗證實，抑制ACSL4是降低砷引發鐵死亡的關鍵。此外，研究也發現大鼠肝臟中磷酸化IRE1α和GRP78的水平上調，提示ERS的發生。采用IRE1α 的強效抑制劑 Irestatin9389預處理細胞后，GPX4 蛋白表達恢復，GSH水平顯著上調，丙二醛含量下調，表明砷可通過IRE1α-ACSL4通路參與鐵死亡，從而引起NASH。

4.2 HCC HCC是發生在肝細胞或肝內膽管上皮細胞中的惡性腫瘤，其預后較差［26］，對HCC發病機制的探索迫在眉睫。

目前，治療HCC的最有效方式仍是誘導肝癌細胞死亡［27］。Wang等［28］在研究雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）治療肝癌時發現，DHA誘導的4種磷脂酶C（phospholipase，PLC）細胞毒性均可被甲磺酸去鐵胺和鐵抑素-1治療，表明DHA可誘導PLC細胞鐵死亡。同時PERK、eIF2α、IRE1α等ERS相關因子的表達水平上調，提示UPR信號通路的3個分支均被DHA激活，敲低UPR的3個傳感器后，PLC細胞活力增加。DHA通過增加陽離子轉運調控樣蛋白1抗體（cation transport regulator like protein 1，CHAC1）啟動子活性來誘導鐵死亡，CHAC1用于降解GSH。在CHAC1上存在ATF4、XBP1和ATF6等多個結合位點，當ATF4（或XBP1、ATF6）表達敲低后，DHA誘導鐵死亡的效應顯著減弱。綜上所述，雙氫青蒿素可通過ATF4、XBP1或ATF6誘導的CHAC1表達上調來引發原發性肝癌細胞中的鐵死亡事件發生。碳離子輻射對HCC早/中期可提供更好的治療效果［29］。Zheng等［30］利用碳離子照射聯合索拉非尼治療后，HepG2細胞表現出線粒體萎縮、膜密度增加、波峰降低等鐵死亡的形態學特征，同時可見SLC7A11下調，脂質過氧化物產物——丙二醛水平上調，研究表明，碳離子照射可誘導鐵死亡。GRP78/結合免疫球蛋白、PERK、ATF4 mRNA水平增加的同時，P53水平也隨之上調，表明碳離子照射可誘發ERS，并促進P53基因表達。前期已有研究［31］表明，p53可通過轉錄抑制SLC7A11促進鐵死亡。因此，推測碳離子照射可誘導PERK-ATF4-P53通路來下調SLC7A11促進細胞鐵死亡。

4.3 其他肝病 藥物性肝損傷是指在藥物使用過程中，因藥物本身及其代謝產物或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝損傷［32］。其中，對乙酰氨基酚是最主要的致病源，其中毒特征為脂質過氧化物誘導的鐵死亡。Tak等［33］在研究肝細胞特異性Gα12蛋白過度表達可能會影響急性肝損傷的實驗中發現，ERS可通過IRE1α-XBP1通路反式激活Gα12蛋白，并在后續一系列實驗中證實Gα12蛋白是通過誘導花生四烯酸12脂氧合酶 （arachidonate 12-lipoxygenase，ALOX12） 促進脂質過氧化物產生誘發鐵死亡，結果表明，ERS中IRE1α-XBP1通路介導Gα12蛋白誘導ALOX12有助于鐵死亡。

酒精性肝病是一種大量飲酒導致的肝臟疾病［34］。已有證據［35］發現，在酒精誘導的肝損傷小鼠模型中，肝臟鐵過載可誘發ERS。但在ERS的早期階段，CHOP作為一種新型體內鐵調素生產抑制劑，可顯著抑制鐵調素的表達［36］，從而促進鐵死亡的發生。因此，酒精性肝病的治療也可將關注點轉向ERS與鐵死亡之間的關系。

5 小結

基于ERS參與鐵死亡探索肝病治療方法的模式將受到越來越多的關注。靶向鐵死亡在防止由脂質過氧化、炎癥浸潤和免疫原性介導的各種肝損傷方面發揮重要作用，而ERS的參與也為肝病治療提供了更多的方法和可能。綜上所述，鐵死亡是一種在形式和形態上均有別于其他細胞死亡類型的調節性細胞死亡，可受ERS調控。目前，關于ERS參與鐵死亡的相關研究仍處于起步階段，因此，需要進一步明確ERS參與鐵死亡對肝臟病理生理學的影響，并積極探索ERS和鐵死亡在更多疾病特異性背景下的潛在調節機制。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：葉露負責查閱文章，撰寫論文；李秀芹、王建青負責修改文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-24；錄用日期：2022-10-08

本文編輯：邢翔宇